孫凝，張葆青

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種神經發(fā)育障礙，其特征是溝通和社會互動的缺陷，以及興趣有限和重復行為模式，包括兒童孤獨癥、阿斯伯格綜合征(又稱高功能孤獨癥)、不典型孤獨癥和衰變性精神障礙等，其嚴重程度可能有所不同[1]。兒童孤獨癥發(fā)病于嬰幼兒時期，是ASD的主要表現(xiàn)形式，也是家長關注的焦點所在。在美國，59名兒童中即有1名兒童孤獨癥病例報告，患病率約為1.7%[2]，據(jù)不完全統(tǒng)計我國0～6歲兒童ASD集中流行率為3.51%[3]，6～12歲兒童ASD流行率為0.7%[4]。西醫(yī)學對本病病因的認識尚不明確，可能與產前、產時、產后諸多因素有關，如基因表達下調、基因突變、表觀遺傳學，下丘腦-垂體-腎上腺素軸、缺血缺氧、免疫功能異常、氧化應激機制、神經元發(fā)育異常，機體發(fā)育序列受損等機制[5]；對本病治療以教育干預、行為矯正為主要手段，且需要保證長期高強度的干預，勢必會增加家庭和社會經濟、精神等方面的壓力；藥物治療多屬于對癥處理，針對患兒所表現(xiàn)的癥狀不同，分別采用抗抑郁劑如氟西汀、舍曲林，如合并注意力缺陷多動障礙，可選用哌甲酯等；若出現(xiàn)攻擊、自傷行為時可應用抗精神病藥如利培酮。中醫(yī)藥治療本病多基于腎精虧虛、脾腎虧虛、心脾兩虛、心肝火旺、痰蒙心竅等論治，以口服中藥湯劑為主，但因服藥困難，不利于長期堅持；應用外治法治療本病，如針刺、推拿、耳穴貼壓、五行音樂治療等，費用較高，且患兒對針刺等治療方法有一定畏懼感，臨床應用有一定局限性。

張葆青教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士研究生導師，從事中醫(yī)兒科醫(yī)、教、研工作30余年，對兒童神經精神心理疾病有著獨特的認知。她通過多年的臨床經驗，總結出一套獨有的治療方式方法，運用中醫(yī)藥理論開具膏方，對患兒進行長期細致的治療，大大提高了患兒的認知能力，改善患兒與其家長的交流狀態(tài)。張教授認為本病病位在腦，病機總為痰濁閉竅、心神不寧，治療用藥以培補先后天之本，化痰開竅為主。本文擬通過中醫(yī)傳承輔助平臺方劑分析系統(tǒng)對膏方組成進行分析，總結出導師治療兒童孤獨癥的組方用藥規(guī)律，為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方收集與篩選 收集2012年1月至2021年7月在山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科門診就診的孤獨癥患兒處方，并篩選回訪確有療效的方劑60首。

1.2 分析軟件 中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(TCMISS)V2.5”軟件。

1.3 藥物名稱規(guī)范 為防止藥物頻次降低影響其關聯(lián)性，按照《中華人民共和國藥典》規(guī)范藥物名稱，如“廣藿香”計作“藿香”、“酒五味子”計作“五味子”；未標明炮制方法的中藥如白芍、山藥、白術等均按生者算；制作膏方所用輔料如飴糖、冰糖、木糖醇等均不納入統(tǒng)計分析，以防止影響藥物間關聯(lián)性。

1.4 方劑的錄入與核對 將規(guī)范后的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，數(shù)據(jù)錄入與審核由2人共同負責，以確保數(shù)據(jù)準確。

1.5 數(shù)據(jù)分析 應用“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”軟件，進行組方藥物頻次統(tǒng)計，組方規(guī)律分析及潛在新方分析等。

2 結果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計結果 60首膏方共包含105味中藥，其中16味中藥使用頻率高于35次，使用頻次最高的藥物為豁痰開竅藥石菖蒲，其頻次統(tǒng)計為60次，即每首膏方皆用之。見表1。

表1 使用頻次>20的藥物

2.2基于關聯(lián)規(guī)則的組方分析將支持度個數(shù)(所有方劑中藥物出現(xiàn)的個數(shù))設為30，置信度設為0.6，得到頻度≥40的常用藥對23個，見表2，選擇“規(guī)則分析”得到常用藥對組合的規(guī)則分析，見表3，同時建立藥物關聯(lián)的網絡圖，見圖1。

表2 常用藥物組合

表3 常用藥對組合的規(guī)則分析(支持度為50%，置信度>0.6)

圖1 常用藥物組合網絡圖

2.3新方分析選擇“新方分析”，應用聚類分析，設定相關度為6，懲罰度為2，提取得到核心組合12個，見表4，新方組合5個，見表5。并進行網絡可視化展示，見圖2。

表4 核心組合

表5 潛在的新方組合

圖2 新方聚類的核心組合

3 討論

中醫(yī)古代文獻中并無記載“兒童孤獨癥”相關病名，但根據(jù)癥狀可將本病歸于“童昏”“語遲”“無慧”“惛塞”“視無情”的范疇，如《國語·晉書》中載：“童昏不可使謀”；《諸病源候論·小兒雜病諸候》載：“人有稟性不和，而心神惛塞者”；《閻氏小兒方論》載：“心氣不足，五六歲不能言，菖蒲丸?！钡取，F(xiàn)代醫(yī)家基于此類文獻記載，結合自身經驗，應用中醫(yī)藥治療兒童孤獨癥，取得良好療效[6-7]。導師認為本病病機總為痰濁閉竅，心神不寧。臨床中常見兒童孤獨癥合并有智力障礙，其辨證分型為腎精虧虛或脾氣虛弱，組方常以四君子湯合開心散為基礎，培補先后天，豁痰開蒙；高功能孤獨癥患兒多合并注意力缺陷多動障礙[8]，且以“注意力不集中”為訴求前來就診為多，辨證分型當屬心肝火旺或痰蒙心竅，組方時常合用瀉心湯、小柴胡湯、黃連溫膽湯。

3.1 首重豁痰以益智 對用藥頻次進行分析，前10味分別是石菖蒲、益智仁、陳皮、遠志、茯神、白術、麩炒枳殼、黃連、白芍、柴胡，可見張教授治療本病以豁痰開竅，益智安神為主，兼以理氣健脾、滋陰疏肝。

“怪病皆由痰作祟”，張教授認為痰邪為本病發(fā)生的重要病理因素。腦竅以清凈為首，心神以清明為要，痰之穢濁，易擾亂神明。孤獨癥患兒較正常兒童脾胃虛弱[9]，脾虛失運，痰濁內生，入于心、腦，擾亂心神，蒙蔽清竅，則出現(xiàn)語言、智力、動作等方面的異常表現(xiàn)。石菖蒲藥性辛、苦、溫，能開心孔，通九竅，明耳目，出聲音，具有豁痰開竅、益智醒神等功效，《本草新編》指出其“能開心竅，善通氣，……能治善忘”，現(xiàn)代醫(yī)家將其列為豁痰開竅類中藥，被廣泛應用于治療閉證神昏類的方劑中[10]，藥理研究也表明其有良好的啟神益智效果，具有中樞神經治療作用[11]。結果顯示石菖蒲使用頻次最高，頻率達100%，說明石菖蒲為君藥，且治痰要藥陳皮使用頻率也高達96.7%，體現(xiàn)了張教授對痰邪致病的重視。

3.2 培補先、后天以益智 兒童孤獨癥除社會交往、溝通障礙等核心癥狀外，常伴有認知障礙，大部分患兒處于智力偏低和智力輕中度低下范疇[12]，張教授處方常選用益智仁、遠志等滋腎益智藥物，此次研究中益智仁使用頻率達96.67%、遠志使用頻率達93.33%，清半夏、益智仁，陳皮、益智仁及陳皮、遠志為常用藥對。益智仁為姜科植物益智的果實，入肝脾腎三經，具有開竅醒神攝唾的功用，王好古曰：“益智本脾藥，益脾胃，理元氣”，李時珍曰：“脾主智，此物能益脾胃故也，故名益智?！爆F(xiàn)代研究表明益智仁具有益于認知、抗炎、抗氧化的功用，在治療神經退行性疾病中具有良效[13]，益智仁揮發(fā)油可提高學習記憶能力，改善認知障礙[14]。心主神明，心失所養(yǎng)則心竅不通，可見精神活動異常，表現(xiàn)為不喜交際，表情冷漠，雙目無神，看似聰而無慧[15]。遠志味苦入心定志，性溫滋腎益智，《神農本草經》載：“其利九竅，益智慧，耳目聰明?！薄侗静菥V目》載：“此草服之能益智強志”。藥理研究表明遠志有改善記憶，抗癡呆，腦保護的作用[16]。茯神為多孔菌科植物茯神木的白色部分，具有寧心安神定志之功用，《本草經解》載：“茯神，氣平，味甘，……開心益智，安魂魄，養(yǎng)精神?！笔牌?、遠志、茯苓、人參為經典名方“開心散”之基本組成，張教授認為小兒稚陰稚陽之體，黨參性甘味平，較人參效力更緩和，故用黨參而不用人參?！侗静菥V目》載：“《神農本草》止言茯苓，《名醫(yī)別錄》始添茯神……后人治心病必用茯神?！薄侗静輨e錄》載：“茯苓入脾腎之用多，茯神入心之用多”，張教授用茯神代替茯苓，取其寧心安神之效。將其四藥合用交通心腎、啟閉開竅，益智安神。藥理研究表明，開心散有保護神經細胞、增強學習能力等作用[17]。

孤獨癥兒童普遍存在多種飲食行為問題，研究表明挑食、吃飯玩耍以及吃飯時間長的患兒孤獨癥癥狀更重[18]。張教授以補脾益氣經典方四君子湯為處方基本組成，其中白術為脾家要藥，甘味補脾而除濕，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)白術具有增加記憶力，提高學習能力的作用[19]。黨參性平、味甘，善補中州，和益脾胃，現(xiàn)代研究表明黨參具有拮抗記憶獲得障礙、鞏固障礙及重現(xiàn)障礙的作用[20]。本方補脾氣，滋化源，培補先天之本以益智，適用于脾虛不運，氣血生化無源癥見發(fā)育遲緩，少氣懶言患兒。

3.3 行肝氣而瀉心火 張教授認為治療本病應注意調暢全身氣機，尤重行肝氣，氣機不暢，水液輸布代謝異常，聚而成痰，進一步阻滯清竅。在藥物頻次分析中，白芍為常用藥物第8位，使用頻次達48次，柴胡為常用藥物第10位，使用頻次為46次。張教授加用柴胡疏肝解郁，兼助增智，使氣機條達，現(xiàn)代研究表明柴胡中的柴胡皂苷A可以緩解海馬神經元損傷，具有一定的腦保護作用[21]。白芍入肝脾二經，柔肝養(yǎng)血，藥理研究發(fā)現(xiàn)白芍中的芍藥苷對神經元損傷具有一定治療效果[22]。心為“樞機萬物，神思百出者”，心經火旺，擾其心神，則見患兒煩躁不安，多動少寐，黃連味苦，性寒，歸心、腎經，《本草經解》載“黃連，入心清火，火清則心明，能記憶也?！比纭逗蟿┚址健窞a心湯用黃連七錢，瀉心經實熱。連翹，性微寒無毒，味苦，《雷公炮制藥性解》曰“雖瀉六經而心經為最”。本次研究中黃連使用頻次為50次，連翹使用38次，為組方常用藥物，體現(xiàn)了張教授“瀉心火，心清則明”的觀點。

3.4 組方常用藥對 對用藥模式分析，得到用藥頻度40以上常用藥對24個，清半夏常與陳皮、黨參、益智仁、石菖蒲、黃連、茯神、遠志、柴胡合用，陳皮常與黃連、黨參、益智仁、藿香、遠志、厚樸、石菖蒲、五味子、茯神、麩炒枳殼、連翹、炒白術合用，黃連常與黨參、益智仁合用。清半夏配伍陳皮為二陳湯之基本，《長安藥解》載：“半夏妙安驚悸，陳皮善開胸膈，最掃痰涎?！倍吆嫌迷餄窕狄越^生痰之源，研究表明陳皮、半夏具有調節(jié)大腦生理功能、情緒異常和認知異常的功能[23]。清半夏與黃連配伍，“半夏生當夏半，乃陰陽交換之時，能通陰陽合表里”，黃連善清心經之火，二者合用可清痰熱，交通陰陽，適用于痰熱內擾，精神煩躁，高聲喊叫，跑跳無常，夜不成寐患兒。本病患兒脾常不足，后天之本失于補養(yǎng)，氣血虧虛，心、腦失養(yǎng)，表現(xiàn)為患兒屆年不語或言語不利，發(fā)育遲緩，陳皮與黨參配伍、陳皮與白術配伍都可益氣健脾，理氣調中。

3.3 新方分析 根據(jù)改進的互信息法藥物間關聯(lián)度分析結果，由復雜系統(tǒng)熵聚類演化出12個核心組合，核心組合中運用了補益類藥如黃芪、黨參、菟絲子、甘草、白扁豆、枸杞子，化痰藥如清半夏、青礞石、膽南星，寧心安神類藥如五味子、蓮子心、黃連，溫陽通脈類藥如桂枝、附片?？梢姀埥淌谡J為本病病機本虛標實，治標必不忘求本，菟絲子、枸杞子溫先天腎氣，黨參、白扁豆運后天脾氣，先后天之本兼顧。在核心組合基礎上，通過算法，提取用于新方聚類的核心組合5個，新藥對1有五味子、茯苓、桂枝等，“桂枝升大氣，降逆氣，抑肝木之盛，理肝木之郁，調脾胃之氣”[24]，三藥合用，調氣機，益心脾，安心神，適用于心神失養(yǎng)證患兒；新藥對3有膽南星、青礞石、天麻、黃芪，具有化痰潛陽補虛之功，適于痰邪閉阻，癡呆面容者，其中青礞石[25]可減少興奮性神經遞質對腦神經元的毒性作用，對維持腦細胞功能有益；新藥對2、5中應用黨參、雞內金、白扁豆、山楂、麥芽補益脾氣，消食開胃，適用于脾氣虛弱證，食少納呆、發(fā)育遲緩者；新藥對4中有菟絲子、枸杞子、黃芪、牛膝，有補腎填髓之功效，適于腎精虛，神志失于充養(yǎng)，癥見智力障礙，表情淡漠，腰酸腿軟者。

綜上，通過方證分析，充分論證了本病病機為痰濁閉竅、心神不寧，痰邪為最重要的病理因素，貫穿疾病始終，治療多選用豁痰開竅醒神，養(yǎng)心安神，理氣化濕類藥物，治療以豁痰開竅，益智安神為主，兼以理氣化濕、滋陰疏肝。張教授運用膏方治療本病，在提高患兒語言表達能力、理解能力，緩解患兒溝通社交障礙，穩(wěn)定患兒情緒等方面取得良效。本文運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，分析了張葆青教授運用膏方治療兒童孤獨癥的用藥經驗，為中醫(yī)藥治療兒童孤獨癥提供了臨床思路和借鑒。