鄔建飛，字向東

（西南民族大學(xué)動(dòng)物科學(xué)國(guó)家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041）

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）于1983 年由Senger 及其同事首次分離，因其具有刺激血管通透性的能力而被確定為血管通透性因子（Vascular Permeability Factor，VPF），1989年Napoleone Ferrara 及其同事純化得到相同的蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)該蛋白能夠有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及分化，故將其重新命名為“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”。VEGF 家族成員對(duì)動(dòng)物的多種生命活動(dòng)過(guò)程起著重要的調(diào)控作用，具有促進(jìn)血管生成、促進(jìn)功能性淋巴管形成和促進(jìn)軟骨形成等功能，同時(shí)在治療腫瘤、預(yù)防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和治療炎癥等病理方面也發(fā)揮著重要作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，VEGF 對(duì)雌性動(dòng)物生殖活動(dòng)的順利進(jìn)行也起著不可替代的調(diào)控作用。本文綜述了VEGF 家族的分類、受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物學(xué)功能，再對(duì)VEGF 在卵巢、子宮、輸卵管、胚胎發(fā)育和雌性動(dòng)物生殖疾病中的作用進(jìn)行梳理，為利用VEGF 提高雌性動(dòng)物生殖能力提供理論基礎(chǔ)。

1 VEGF 家族分類、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物學(xué)功能

1.1 VEGF 家族的分類 VEGF 家族由哺乳動(dòng)物中的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（Placental Growth Factor，PlGF）以及VEGF-E（orf病毒編碼）和VEGF-F（蝰蛇毒液中分離）7 種分泌性糖蛋白共同組成，它們都含有由8 個(gè)間隔半胱氨酸殘基組成的核心結(jié)構(gòu)域，但哺乳動(dòng)物VEGF 家族成員的序列同源性、染色體定位、mRNA 轉(zhuǎn)錄本大小和蛋白質(zhì)大小等存在差異（表1）。VEGF-A 是VEGF 蛋白家族中最先被發(fā)現(xiàn)研究的成員，其在血管生成和血管發(fā)育上具有重要作用，基因包括8 個(gè)外顯子，它們通過(guò)差異剪接得到5 種主要的同源異構(gòu)體，再根據(jù)氨基酸數(shù)目的不同分別命名為VEGF、VEGF、VEGF、VEGF、VEGF和VEGF（圖1），在這5 種異構(gòu)體中，VEGF在細(xì)胞中的表達(dá)最豐富，是最有效的血管生成因子。VEGF-B 是由VEGF-B 基因編碼的生長(zhǎng)因子，基因在選擇性剪接作用下產(chǎn)生VEGF-B和VEGF-B2 種同源二聚體，研究發(fā)現(xiàn)VEGF-B 廣泛存在于代謝活性高的組織中，特別在心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、血管細(xì)胞和神經(jīng)元組織中大量表達(dá)，VEGF-B 主要通過(guò)抑制相關(guān)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)血管細(xì)胞、神經(jīng)元和心肌細(xì)胞的存活。

圖1 VEGF-A 的同源異構(gòu)體[11]

表1 哺乳動(dòng)物VEGF 成員間的差異

VEGF-C 作為前體蛋白產(chǎn)生，然后被前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族（Proprotein convertases，PCs）中的弗林蛋白酶、PC5 和PC7 激活，等位基因缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠淋巴管發(fā)育不全，出現(xiàn)淋巴水腫致死現(xiàn)象，證明的表達(dá)對(duì)淋巴管系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要。VEGF-D 是淋巴管生成中VEGF 亞組的第2 個(gè)成員，廣泛分布于各種動(dòng)物組織中，其中在胎兒的肺和皮膚中表達(dá)最高，其在結(jié)構(gòu)上與VEGF-C 有48% 的相似性，也是生成淋巴管的重要活性因子。研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C 主要作為淋巴管生長(zhǎng)過(guò)程中的程序化調(diào)節(jié)因子，而VEGF-D 主要作為淋巴管生長(zhǎng)的局部驅(qū)動(dòng)因子，在另一方面，加工成熟的VEGF-D 比VEGF-C 表現(xiàn)出更強(qiáng)的血管生成能力。PlGF 是VEGF 家族的第2 個(gè)成員，基因通過(guò)可變剪接產(chǎn)生4 種不同的亞型，分別是PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3 和PlGF-4，在妊娠各階段的胎盤(pán)中均表現(xiàn)出高表達(dá)，其具有促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)分化的作用，同時(shí)還具有促進(jìn)血管成熟的功能。

VEGF 家族除了哺乳動(dòng)物中的5 種VEGF 外，還包含2 個(gè)特殊的成員——由orf 病毒編碼的VEGF-E 和從蝰蛇毒液中提純的VEGF-F。VEGF-E 具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和促進(jìn)血管通透性的作用，其在結(jié)構(gòu)上也與哺乳動(dòng)物的VEGF 存在較高的相似性，因此，VEGF-E被歸入VEGF 家族，研究發(fā)現(xiàn)用VEGF-E 治療皮膚損傷可以增加傷口微血管密度并改善愈合傷口中血管的周細(xì)胞覆蓋率，增強(qiáng)皮膚傷口的愈合能力。VEGF-F是從蝰蛇毒液中鑒定出的VEGF 家族的第七個(gè)成員，研究證明VEGF-F 廣泛分布在多種毒蛇毒液中，基因的核苷酸序列具有高度保守性，但它們編碼的蛋白質(zhì)存在種間差異，VEGF-F 具有強(qiáng)烈的刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，其最大活性幾乎是 VEGF-A的兩倍，與體內(nèi)VEGF-A相比，VEGF-F 還具有強(qiáng)烈的降低動(dòng)脈血壓的作用。

1.2 VEGF 家族受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) VEGF 家族成員主要通過(guò)與3 個(gè)跨膜酪氨酸激酶受體家族（VEGFRs）和2種神經(jīng)纖毛蛋白（NRPs）的特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能，其中酪氨酸激酶受體家族包括VEGFR-1（小鼠中也稱為Flt1）、VEGFR-2（人類中稱為KDR，在小鼠中稱為Flk1）和VEGFR-3（小鼠中也稱為Flt4），神經(jīng)纖毛蛋白包括NRP1 和NRP2，VEGFR 家族成員具有一定的相似性，都含有由免疫球蛋白（Immune Globulin，Ig）結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、近膜結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域組成的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(圖2)。血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGF-A 信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)激 活VEGFR-2實(shí)現(xiàn)，VEGF-B、PlGF 和VEGF-A 是VEGFR-1 的高親和力配體，VEGF-C 和VEGF-D 通過(guò)刺激VEGFR-3 的激活來(lái)介導(dǎo)淋巴管的發(fā)生。NRPs是一種單次跨膜受體，它們可以識(shí)別VEGF 家族中的所有成員，但在結(jié)合過(guò)程中表現(xiàn)出不同的偏好，NRP1 與VEGF-A、VEGF-B、VEGF-E 和PlGF 的肝素結(jié)合域相互作用，而NRP2 則與VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D相互作用。

圖2 VEGF 家族與其受體結(jié)合情況[17]

VEGFR-1 是一種大小在180～185 ku 的糖蛋白，因響應(yīng)VEGF-A、VEGF-B 和 PlGF 的結(jié)合而被激活。VEGFR-1 的酪氨酸磷酸化模式主要受PlGF 的影響，在PlGF 的刺激下，Tyr和 Tyr參與磷脂酶C-（PLC-）的結(jié)合和激活，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)Ca通量和促進(jìn)1，4，5-三磷酸肌醇的生成,Tyr則與不同的含SH2 的蛋白結(jié)合,如PLC-、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（Growth Factor Receptor Binding Protein，GRB-2）、酪氨酸激酶銜接蛋白的非催化區(qū)（Non Catalytic Region of Tyrosine Kinase Adaptor Protein，NCK）和含SH2 結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（Protein Tyrosine Phosphatase With Two Src-Homology，SHP-2) 等，進(jìn)而激活A(yù)kt/Pkb 信號(hào)通路，Akt/Pkb 通路再通過(guò)磷酸化Bad 蛋白（Bcl-2家族蛋白）、Caspase9 蛋白和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）等來(lái)提高細(xì)胞存活率。VEGFR-2 是一種大小在210～230 ku 的糖蛋白，它能與VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D 結(jié)合產(chǎn)生作用，但它與VEGF-A 的結(jié)合親和力只有VEGFR-1的1/10 倍。VEGF-A 與VEGFR-2 結(jié)合促進(jìn)受體二聚體化，VEGF-A 與VEGFR-2 細(xì)胞外Ig 結(jié)構(gòu)域的2、3 位點(diǎn)結(jié)合后，信號(hào)分子與VEGFR-2 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的相應(yīng)磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，再激活下游介質(zhì)，進(jìn)一步完成血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活和滲透性的改變，實(shí)現(xiàn)形成和維持血管的生物學(xué)功能。VEGFR-3 是一種大小為195 ku 的前體蛋白，其被蛋白酶水解后產(chǎn)生1個(gè)N 端肽，該肽是二硫鍵的結(jié)合位點(diǎn)。VEGF-C 和VEGF-D 與VEGFR-3 的結(jié)合導(dǎo)致VEGFR-3 至少5 個(gè)酪氨酸殘基位點(diǎn)磷酸化，這些磷酸化位點(diǎn)促進(jìn)ERK1/2、Akt/Pkb 和JNK 通路中的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和存活等生物學(xué)過(guò)程。

1.3 VEGF 家族的生物學(xué)功能 VEGF 的生物學(xué)功能主要體現(xiàn)在生理性和病理性兩方面。在生理性方面，骨細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程伴隨著基因的表達(dá)，利用VEGFR-1 嵌合蛋白或VEGF-A 拮抗劑干擾其表達(dá)后干骺端血管生成幾乎被完全抑制，同時(shí)骨小梁形成受阻，停止干擾后毛細(xì)血管開(kāi)始重新生成，軟骨細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常，這提示的正常表達(dá)對(duì)于干骺端血管的定向生長(zhǎng)和軟骨形成必不可少。VEGF 對(duì)早期胎兒的發(fā)育也至關(guān)重要，抑制的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，出現(xiàn)多器官血管缺陷、卵黃囊血島內(nèi)有核紅細(xì)胞數(shù)量明顯減少、腎器官衰竭等現(xiàn)象，同時(shí)胚胎的死亡率顯著增加。mRNA 的表達(dá)還與卵巢上血管的生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，正常表達(dá)可以保障卵泡生長(zhǎng)和黃體發(fā)育，抑制劑的表達(dá)會(huì)抑制黃體血管的生成，并延緩卵泡發(fā)育。在病理性方面，mRNA 在腫瘤發(fā)生過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，抑制的表達(dá)可以顯著降低腫瘤細(xì)胞的血管的生成和生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)更好的抗腫瘤效果。胎兒在早產(chǎn)情況下正常的視網(wǎng)膜血管發(fā)育停止，無(wú)血管的視網(wǎng)膜發(fā)育增加，在缺血/缺氧的驅(qū)動(dòng)下表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)大量新生血管的生成，但這些新血管會(huì)異常滲漏到視網(wǎng)膜前間隙，發(fā)生纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒視網(wǎng)膜脫離和失明，臨床試驗(yàn)證明向早產(chǎn)兒眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物可以預(yù)防和治療視網(wǎng)膜病變。VEGF 還與炎癥和腦水腫的發(fā)生有關(guān)，的過(guò)度表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)慢性皮膚炎癥，同時(shí)大腦在損傷缺血的情況下腦組織及其受體水平升高，腦組織出現(xiàn)水腫，抑制劑對(duì)治療腦水腫有積極作用。

2 VEGF 在雌性動(dòng)物生殖活動(dòng)中的調(diào)控作用

2.1 VEGF 在卵巢中的作用 VEGF 在卵巢卵泡期、黃體期和妊娠期3 個(gè)關(guān)鍵生殖階段都表現(xiàn)出重要的調(diào)控作用。卵巢卵泡發(fā)育過(guò)程離不開(kāi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和激素的滋養(yǎng)作用，這些物質(zhì)的運(yùn)輸都需要通過(guò)復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)，而VEGF 對(duì)血管的生成和功能維持都起著十分重要的調(diào)控作用，因此的表達(dá)對(duì)卵泡發(fā)育至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，向母豬卵巢中直接注射基因片段可以增強(qiáng)卵泡周?chē)艿纳赡芰?，促進(jìn)卵巢中卵泡的發(fā)育；奶牛優(yōu)勢(shì)卵泡中的表達(dá)顯著高于非優(yōu)勢(shì)卵泡，在受體方面，非優(yōu)勢(shì)卵泡中VEGF 可溶性受體維持在較高濃度，這會(huì)抑制的表達(dá)，而優(yōu)勢(shì)卵泡中VEGF 可溶性受體的表達(dá)降低，這有利于VEGF 與VEGFR-2 的結(jié)合，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)向食蟹猴卵巢中注射VEGF 抑制劑會(huì)導(dǎo)致卵泡血管生成減少，竇狀卵泡的募集減少，有腔卵泡發(fā)育受阻。Zhang 等利用2-甲氧基雌二醇抑制的表達(dá)，結(jié)果顯示小鼠卵泡的血管生成受阻，閉鎖卵泡數(shù)量顯著增加。

排卵后，殘留的顆粒細(xì)胞在LH 作用下開(kāi)始形成富含毛細(xì)血管的黃體組織，卵巢開(kāi)始進(jìn)入黃體期，目前已經(jīng)在人、牛、綿羊、豬、狗和大鼠等哺乳動(dòng)物的黃體期各階段的黃體細(xì)胞上均檢測(cè)到VEGF 及其受體的表達(dá)，說(shuō)明VEGF 對(duì)各種動(dòng)物黃體的形成過(guò)程都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。Yamashita 等在母牛排卵后立即向其黃體內(nèi)注射抗VEGF 抗體，結(jié)果顯示黃體體積明顯縮小、血漿中孕酮濃度降低，mRNA 表達(dá)下調(diào)，佐證了VEGF 對(duì)黃體功能實(shí)現(xiàn)是不可缺少的。研究發(fā)現(xiàn)不同物種黃體細(xì)胞中的表達(dá)存在時(shí)間差異性，在綿羊、牛上的高表達(dá)主要發(fā)生在黃體早期，在中期表達(dá)較弱，而在人、馬、豬、獼猴等動(dòng)物上的高表達(dá)主要出現(xiàn)在黃體中期，其表達(dá)強(qiáng)度可能會(huì)超過(guò)黃體早期。在黃體消退過(guò)程中，的表達(dá)隨血管的溶解和血流量的減少而降低，的表達(dá)變化也調(diào)控著黃體的溶解過(guò)程。

雌性動(dòng)物發(fā)生妊娠時(shí)，卵巢上的黃體會(huì)繼續(xù)發(fā)育成為妊娠黃體，為胎兒的發(fā)育提供激素來(lái)源。Wulff 等在妊娠黃體顆粒細(xì)胞中成功定位到VEGF，并發(fā)現(xiàn)其在妊娠中期表達(dá)最高，Sugino 等也發(fā)現(xiàn)人妊娠6～8 周時(shí)，妊娠黃體中mRNA 表達(dá)量顯著高于黃體期。Pauli 等向妊娠小鼠中注射抗VEGFR-2 抗體，發(fā)現(xiàn)小鼠妊娠黃體的體積縮小，黃體血管退化，孕酮分泌量下降，妊娠黃體的功能受到嚴(yán)重影響，證明VEGFR-2介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)對(duì)于維持妊娠期間黃體血管的功能至關(guān)重要，VEGF 在妊娠黃體中主要通過(guò)VEGF/VEGFR-2 通路實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功能。

2.2 VEGF 在子宮內(nèi)膜中的作用 子宮是早期胚胎發(fā)育、附植和妊娠的場(chǎng)所，同時(shí)還具有調(diào)節(jié)卵巢、幫助精子獲能等功能。子宮內(nèi)膜位于子宮內(nèi)側(cè)，其經(jīng)歷著周期性破裂和重塑，該過(guò)程伴隨著血管系統(tǒng)的損壞與重建，研究發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子參與這一轉(zhuǎn)化過(guò)程，其中VEGF 作為強(qiáng)有力的血管生成因子在這過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。Gargett 等發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜增生期細(xì)胞中VEGF 的免疫組化染色強(qiáng)度明顯高于非增生期子宮內(nèi)膜，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速率顯著高于非增生期，說(shuō)明VEGF 在子宮血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖上發(fā)揮積極作用；研究發(fā)現(xiàn)的表達(dá)上調(diào)還有助于促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血管生成和血管通透性增加，VEGF 對(duì)子宮內(nèi)膜血管的生成也起著重要的調(diào)控作用。VEGF 對(duì)還月經(jīng)期造成的子宮損傷具有修復(fù)和調(diào)節(jié)作用，在經(jīng)后修復(fù)階段，恒河猴子宮內(nèi)膜上皮中mRNA 表達(dá)進(jìn)一步顯著增加，同時(shí)VEGFR-1和VEGFR-2 在血管上皮細(xì)胞中大量增加，證明VEGF參與了子宮內(nèi)膜愈合和損壞血管的再生過(guò)程。

PlGF 是由單個(gè)PlGF 基因編碼的一類二聚體多糖，是VEGF 的家族成員，其對(duì)子宮內(nèi)膜也起著十分重要的調(diào)控作用。在大多數(shù)正常健康的組織中，PlGF 幾乎不表達(dá)，但其在處于妊娠中的子宮內(nèi)膜中表達(dá)強(qiáng)烈，這主要是由妊娠階段子宮內(nèi)激素分泌增加、局部缺氧和炎癥等因素所誘導(dǎo)。Tayade 等研究發(fā)現(xiàn)基因缺失并不會(huì)導(dǎo)致小鼠血管缺陷，說(shuō)明PlGF 在血管的發(fā)育和生長(zhǎng)過(guò)程中的作用可以忽略不計(jì)，但的表達(dá)會(huì)對(duì)子宮自然殺傷（Uterine Natural Killer，uNK）細(xì)胞產(chǎn)生重要影響，基因缺失小鼠的uNK 細(xì)胞比正常小鼠更小、細(xì)胞質(zhì)顆粒減少，同時(shí)缺失促進(jìn)大量雙核uNK 細(xì)胞早期分化，uNK 細(xì)胞的異常表現(xiàn)會(huì)誘導(dǎo)子癇前期樣疾病，因此基因的表達(dá)對(duì)維持正常妊娠也不可缺少。

2.3 VEGF 在輸卵管中的作用 輸卵管是卵子進(jìn)入子宮的通道，是精卵結(jié)合的受精部位，它還具有運(yùn)送精子、卵子和分泌營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的功能。Gabler 等通過(guò)免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)VEGF 主要定位于牛輸卵管的上皮細(xì)胞中，輸卵管mRNA 在整個(gè)發(fā)情周期表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，但受體和的表達(dá)呈周期變化，其中mRNA 在排卵前的表達(dá)顯著上調(diào)。López等發(fā)現(xiàn)VEGF 主要位于豬輸卵管上皮的分泌細(xì)胞和纖毛細(xì)胞中，少部分存在于固有層細(xì)胞和肌層血管中，及其主要受體和在整個(gè)發(fā)情周期中的輸卵管中均有表達(dá)，但表達(dá)存在空間和時(shí)間上的差異，和在豬輸卵管壺腹部表達(dá)較高，而mRNA 在峽部表達(dá)較高，mRNA 在整個(gè)發(fā)情期中較為穩(wěn)定，而的表達(dá)在排卵前的壺腹部和峽部顯著增加。血管的充分形成對(duì)于輸卵管生理功能的實(shí)現(xiàn)必不可少，而血管的形成主要受VEGF 及其受體的調(diào)控，Pinto-Bravo 等研究發(fā)現(xiàn)馬輸卵管中及其受體的表達(dá)變化情況與微血管生成模式一致。綜上研究可以發(fā)現(xiàn)VEGF 及其受體在多個(gè)物種的輸卵管上均有定位和表達(dá)，推測(cè)VEGF 對(duì)輸卵管的血管形成、血管通透性的改變以及輸卵管液體的分泌不可缺少。

2.4 VEGF 在胚胎發(fā)育過(guò)程中的作用 胚胎進(jìn)入子宮腔后，在子宮液的介導(dǎo)下游離胚胎開(kāi)始與子宮內(nèi)膜產(chǎn)生作用，目前已經(jīng)在子宮液中發(fā)現(xiàn)多個(gè)VEGF 家族成員，如VEGF-A 和PlGF。VEGF 在胚胎發(fā)育的整個(gè)過(guò)程中被檢測(cè)到，VEGF 治療可以促進(jìn)囊胚生長(zhǎng)，增加囊胚細(xì)胞數(shù)量，改善子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞黏附能力，并促進(jìn)胎兒的肢體發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)PlGF 也可以增加囊胚細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)囊胚生長(zhǎng)，同時(shí)改善子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的黏附能力，說(shuō)明VEGF-A 和PlGF 在胚胎發(fā)育中都發(fā)揮著重要作用。除了子宮內(nèi)膜來(lái)源的VEGFs 對(duì)胚胎的影響外，胚胎來(lái)源的VEGF 家族成員也參與了子宮微環(huán)境的調(diào)節(jié)，例如胚胎來(lái)源的VEGF-A 能夠刺激子宮內(nèi)膜血管生成，使得胚胎能夠直接在植入部位生成血管。綜上所述，盡管人們對(duì)胚胎和子宮內(nèi)膜的作用方式還未完全了解，但VEGF 作為重要的生長(zhǎng)因子承擔(dān)著串聯(lián)胚胎和子宮內(nèi)膜相互作用的使命，并以特定的方式影響胚胎著床。

2.5 VEGF 在雌性動(dòng)物生殖系統(tǒng)疾病中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 對(duì)多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis）、子癇前期（Preeclampsia，PE）、習(xí)慣性流產(chǎn)（Recurrent Miscarriage，RM）和反復(fù)種植失?。≧ecurrent Implant ation Failure，RIF）等多種雌性生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生和治療都產(chǎn)生影響。PCOS 是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，PCOS 患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂、卵巢增生和血管增多等特征，患者的排卵率顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)PCOS 患者卵巢中表達(dá)增加，這可能與PCOS 患者卵巢間質(zhì)血管增多和卵巢過(guò)度刺激綜合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome，OHSS）發(fā)生率增高有關(guān)，在經(jīng)VEGF 抑制劑治療后，PCOS 大鼠的卵巢囊腫癥狀得到緩解，卵泡發(fā)育得到明顯改善，同時(shí)排卵率顯著增加。子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女不孕的常見(jiàn)原因，子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中的表達(dá)顯著上調(diào)，抗VEGF 治療可以延緩子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，這可能成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的新策略。

PE 是一種以高血壓和蛋白尿?yàn)樘卣鞯膰?yán)重的妊娠并發(fā)癥，胎盤(pán)血管生成缺陷是導(dǎo)致PE 疾病的重要因素。Maynard 等發(fā)現(xiàn)PE 患者血清和胎盤(pán)中可溶性VEGFR-1 表達(dá)上調(diào)，胎盤(pán)中過(guò)量的可溶性VEGFR-1 會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF-A 和PlGF，表達(dá)失衡會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓和蛋白尿的發(fā)生，目前有關(guān)研究希望通過(guò)促進(jìn)促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡而降低PE 的發(fā)病率。

RM 是指人妊娠24 周前連續(xù)3 次或3 次以上自然流產(chǎn)，研究表明VEGF 家族成員表達(dá)的改變可能是RM 的一個(gè)誘導(dǎo)因素。Lash 等研究發(fā)現(xiàn)RM 患者子宮內(nèi)膜血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞中的表達(dá)降低，Banerjee 等也發(fā)現(xiàn)RM 患者著床窗口期子宮內(nèi)膜中的的表達(dá)較低，這2 個(gè)研究都指明在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)下調(diào)可能是導(dǎo)致RM 患者流產(chǎn)的重要原因，但VEGF 在RM 中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

RIF 指40 歲以下的婦女通過(guò)3 次以上胚胎移植或累計(jì)移植超過(guò)4 枚優(yōu)質(zhì)胚胎均未能成功受孕的情況。Bansal 等研究發(fā)現(xiàn)RIF 患者血清中的表達(dá)水平顯著高于正常婦女，但Chen 等研究發(fā)現(xiàn)RIF 患者在胚胎植入時(shí)子宮內(nèi)膜中的表達(dá)顯著下調(diào)，VEGF 對(duì)RIF 患者胚胎著床的影響還需要進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)及展望

VEGF 從發(fā)現(xiàn)之初就廣受關(guān)注，因其在血管生成、改變血管通透性以及淋巴管生成上的重要作用而成為研究熱點(diǎn)。隨著研究深入，VEGF 家族成員不斷被發(fā)現(xiàn)，每個(gè)成員的結(jié)構(gòu)、受體和作用機(jī)制等被不斷了解，相關(guān)生物學(xué)功能的研究被不斷拓寬。VEGF 在雌性生殖系統(tǒng)上的功能研究已被大量開(kāi)展，目前發(fā)現(xiàn)VEGF 可以促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育、促進(jìn)黃體功能、促進(jìn)子宮血管系統(tǒng)的形成和促進(jìn)胎兒發(fā)育等諸多功能，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)的異常表達(dá)可能導(dǎo)致部分雌性動(dòng)物的生殖疾病。因此，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上繼續(xù)探究VEGF 在雌性生殖系統(tǒng)上的作用機(jī)制，同時(shí)合理利用VEGF 來(lái)提高雌性動(dòng)物的生殖能力和預(yù)防有關(guān)生殖疾病等都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。