盧璽宇 田偉 吳愛(ài)玲 劉叢

重型顱腦損傷（severe craniocerebral injury，SCI）具有并發(fā)癥多、死亡率高的特點(diǎn)[1]，嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后，需接受急診開(kāi)顱手術(shù)行顱內(nèi)減壓和血腫清除，術(shù)后配合藥物干預(yù)對(duì)患者的恢復(fù)具有關(guān)鍵意義。術(shù)后藥物選擇為臨床研究熱點(diǎn)。術(shù)后給予抗感染、脫水降顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善腦循環(huán)等為主要治療內(nèi)容，但文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道顯示上述治療方案療效欠佳，主要是因?yàn)镾CI 存在氧自由基、興奮性氨基酸水平升高等多種因素引起的繼發(fā)性損傷。中西醫(yī)結(jié)合治療為臨床治療新思路，中藥在腦外傷患者中的應(yīng)用逐漸增多。參附注射液出自中藥方劑參附湯，含有紅參和附片的藥物提取物，可補(bǔ)元?dú)狻⒁鏆馍溲?、回?yáng)救逆，現(xiàn)代藥理表明紅參和附片的人參皂苷、烏頭堿等有效成分具有清除自由基和過(guò)氧化物、改善微循環(huán)、提高腦細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受能力等作用[4-6]。將該中藥注射劑用于輔助治療SCI，或能提高治療效果?；诖?，本研究將探討參附注射液用于輔助治療SCI 的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入內(nèi)江市第一人民醫(yī)院2018 年1 月-2019 年12 月收治的行開(kāi)顱手術(shù)治療的60例SCI 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合SCI 診斷[7]；（2）受傷后12 h 內(nèi)入院；（3）術(shù)前格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評(píng)分3～8 分；（4）對(duì)本研究所用藥物不過(guò)敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤病史；（2）急性腦血管疾??；（3）合并嚴(yán)重骨折或失血性休克等損傷。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組30 例與參附組30 例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所有患者均在入院內(nèi)24 h 接受手術(shù)治療。對(duì)照組給予抗感染、糾正水電解質(zhì)失衡、改善微循環(huán)及脫水治療，并給予營(yíng)養(yǎng)支持、吸氧支持等，積極預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥。參附組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參附注射液[生產(chǎn)廠(chǎng)家：華潤(rùn)三九（雅安）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043116，規(guī)格：100 mL/支]。術(shù)中開(kāi)放外周靜脈通道，參附注射液60 mL+5%葡萄糖溶液250 mL 快速滴注，術(shù)后12 h追加滴注參附注射液同等劑量，后每24 小時(shí)滴注同等劑量參附注射液，連續(xù)用藥14 d。兩組均觀察至術(shù)后6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）GCS 評(píng)分及甘露醇使用天數(shù)。于術(shù)后7、14、28 d 采用GCS 評(píng)價(jià)兩組意識(shí)情況，該量表共15 分，評(píng)分高低與意識(shí)清醒呈正相關(guān)[8]，并統(tǒng)計(jì)甘露醇使用天數(shù)。（2）血清S100β 蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。于術(shù)前及術(shù)后24、48、72 h 各采集兩組深靜脈血樣標(biāo)本3 mL，以3 000 r/min 離心10 min，取血清樣本檢測(cè)S100β 蛋白、NSE 水平。（3）并發(fā)癥。記錄兩組術(shù)后28 d 內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括腦血管痙攣、肺部感染、上消化道出血、腎功能受損。（4）術(shù)后6 個(gè)月預(yù)后評(píng)價(jià)。格拉斯哥預(yù)后（GOS）評(píng)分評(píng)估，共1～5 分，得分與預(yù)后情況呈正相關(guān)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)比采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男18 例（60.00%），女12 例（40.00%）；年齡38～57歲，平均（45.37±6.13）歲；術(shù)前GCS 評(píng)分3～8分，平均（6.21±1.35）分；受傷時(shí)間3～6 h，平均（4.60±1.15）h；損傷類(lèi)型：顱內(nèi)血腫18 例（60.00%），腦損傷9 例（30.00%），腦干損傷3 例（10.00%）；致傷原因：車(chē)禍18 例（60.00%），墜落傷7 例（23.33%），打擊傷5 例（16.67%）。參附組，男20 例（66.67%），女10 例（33.33%）；年齡36～57 歲，平均（46.11±6.30）歲；術(shù)前GCS 評(píng)分3～8 分，平均（6.04±1.40）分；受傷時(shí)間3～6 h，平均（4.72±1.04）h；損傷類(lèi)型：顱內(nèi)血腫17 例（56.67%），腦損傷11 例（36.67%），腦干損傷2 例（6.66%）；致傷原因：車(chē)禍20 例（66.67%），墜落傷8 例（26.67%），打擊傷2 例（6.66%）。兩組一般資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組GCS 評(píng)分及甘露醇使用天數(shù)對(duì)比 參附組甘露醇使用天數(shù)短于對(duì)照組（P<0.05）；術(shù)后7、14、28 d，兩組GCS 評(píng)分均升高，且參附組均高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組GCS評(píng)分及甘露醇使用天數(shù)對(duì)比（）

表1 兩組GCS評(píng)分及甘露醇使用天數(shù)對(duì)比（）

2.3 兩組血清S100β 蛋白、NSE 水平對(duì)比 術(shù)前，兩組血清S100β 蛋白、NSE 水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后24、48、72 h，兩組S100β 蛋白、NSE 水平均降低，且參附組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清S100β蛋白、NSE水平對(duì)比[μg/L，（）]

表2 兩組血清S100β蛋白、NSE水平對(duì)比[μg/L，（）]

表2（續(xù)）

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 兩組并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.584，P=0.108），見(jiàn)表3。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

2.5 兩組術(shù)后6 個(gè)月預(yù)后評(píng)價(jià)對(duì)比 參附組術(shù)后6 個(gè)月COS 評(píng)分為（2.79±0.42）分，高于對(duì)照組的（2.16±0.36）分（t=6.238，P<0.001）。

3 討論

SCI 早期以腦水腫、顱內(nèi)高壓為主要改變，腦部處于缺血缺氧損傷狀態(tài)，繼發(fā)性腦損傷主要以腦血管痙攣、腦缺血、腦再灌注損傷為主[10]。手術(shù)及術(shù)后的藥物干預(yù)減輕繼發(fā)性損傷對(duì)患者康復(fù)具有重要意義。通常在基礎(chǔ)治療應(yīng)用術(shù)后脫水劑以降低顱內(nèi)壓[11]，但相關(guān)報(bào)道指出術(shù)后基礎(chǔ)治療的效果存在局限，考慮顱腦損傷還與顱內(nèi)缺氧、炎癥介質(zhì)等多種機(jī)制共同作用有關(guān)[12]。近年來(lái)，中藥注射劑輔助治療為臨床研究的熱點(diǎn)。參附注射液中的人參皂苷、烏頭堿等提取成分具有降低心肌耗氧、清除自由基、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用，臨床已廣泛用于心腦血管疾病[13]、血液疾病[14]的治療。參附注射液用于輔助治療SCI，以期能減輕腦損傷，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)。

SCI 可繼發(fā)腦血流循環(huán)障礙，導(dǎo)致顱內(nèi)血壓、血糖、白細(xì)胞水平升高，同時(shí)伴有興奮性氨基酸的大量釋放、鈣通道的開(kāi)放、自由基生成、脂質(zhì)過(guò)氧化，以及炎癥因子大量釋放，引起細(xì)胞凋亡和神經(jīng)細(xì)胞鈣超載[15-16]。腦缺血再灌注后腦組織存在再灌注損傷，以及伴有大量的氧自由基產(chǎn)生，加重腦損傷[17]。另外，由于顱內(nèi)微循環(huán)障礙，細(xì)胞通過(guò)無(wú)氧酵解獲取能量，可使得腦內(nèi)乳酸堆積。本研究結(jié)果顯示：參附組甘露醇使用天數(shù)短于對(duì)照組（P<0.05）；術(shù)后7、14、28 d，兩組GCS 評(píng)分均升高，且參附組均高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。上述結(jié)果提示參附注射液有利于促進(jìn)SCI 患者術(shù)后意識(shí)恢復(fù)，改善短期預(yù)后，減少甘露醇的使用，但降低并發(fā)癥的效果不顯著。

人參皂苷和烏頭類(lèi)生物堿能降低腦部和外周血管的阻力，增加腦及冠脈的血流量，維持腦細(xì)胞的能量代謝，增加缺血腦內(nèi)的三磷酸腺苷（ATP）含量[18]。同時(shí)抑制細(xì)胞鈣通道，防止鈣超載，減輕腦內(nèi)的鈣聚集，抑制或減輕細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，從而減輕神經(jīng)細(xì)胞及其他腦組織細(xì)胞的損害，減少腦血管痙攣和腦水腫的發(fā)生；并對(duì)抗氧自由基損傷，降低腦組織內(nèi)一氧化氮酶（NO）、丙二醛（MDA）的含量，保護(hù)超氧化物歧化酶（SOD）的活性，從而減輕腦缺血損傷和缺血再灌注的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕興奮性氨基酸的細(xì)胞毒作用，繼而減少神經(jīng)細(xì)胞損傷，有利于患者術(shù)后的意識(shí)恢復(fù)。另外，人參皂苷可促進(jìn)bcl-2 的表達(dá)，降低bax 的表達(dá)，抑制caspase-3 的表達(dá)，減少顱腦損傷后細(xì)胞凋亡；人參皂苷可減輕顱腦損傷大鼠NF-κB 活化，下調(diào)TNF-α 蛋白表達(dá)，從而減輕腦水腫和SCI 繼發(fā)性損傷，改善患者預(yù)后，與郭放等[19]的研究一致。而本研究發(fā)現(xiàn)參附注射液降低并發(fā)癥的效果有限，可能是由于本研究納入觀察樣本量偏少造成。

研究表明S100β 蛋白、NSE 在血清中可作為腦保護(hù)的評(píng)價(jià)靶點(diǎn)[20]。正常生理情況下，S100β 蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞中高度表達(dá)。NSE 由神經(jīng)元細(xì)胞分泌腦細(xì)胞和血腦屏障未受破壞時(shí)外周血液中的S100β 蛋白、NSE 水平較低。對(duì)于SCI患者的腦組織發(fā)生不可逆的液化壞死，神經(jīng)元胞體隨之溶解，胞內(nèi)的S100β 蛋白、NSE 大量釋放到腦脊液中，S100β 蛋白、NSE 在腦脊液的水平顯著增加，而腦脊液中的S100β 蛋白、NSE 經(jīng)血腦屏障流入血液，使得血清的水平也升高，且與顱腦損傷程度顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，參附組術(shù)后24、48、72 h 血清S100β 蛋白、NSE 水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。表明參附注射液有助于減輕SCI患者的腦損傷程度。研究表明，紅參中的皂苷提取物有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激的作用，可保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞[21]。附片中的雙酯類(lèi)二萜生物堿與單酯類(lèi)二萜生物堿可抑制血小板聚集，并通過(guò)松弛動(dòng)脈改善腦循環(huán)。通過(guò)減輕神經(jīng)元損傷，減少NSE 進(jìn)入腦脊液和血液，并抑制S100β 蛋白的過(guò)度表達(dá)。

綜上所述，參附注射液輔助治療SCI 可有效減輕腦組織損傷，促進(jìn)患者術(shù)后意識(shí)恢復(fù)，改善短期預(yù)后，并能減少甘露醇的使用，但減少并發(fā)癥的效果有限。