朱思瑞

鼻咽癌為常見的頭頸部惡性腫瘤，因起病隱匿，確診時≥70%已為局部晚期，接受同步放化療（CCRT）為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有5%～15%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，15%～30%出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗[1-2]。數(shù)據(jù)顯示，80%～90%局部晚期鼻咽癌患者存在表皮生長因子受體（EGFR）陽性，預(yù)示著對放化療抗拒，預(yù)后不良[3]。尼妥珠單抗（h-R3）是以EGFR 為靶點的功能性單抗藥物，可與癌細胞表面的EGFR 競爭性結(jié)合，阻斷下游信號通路，抑制癌細胞的增殖，促進其凋亡，且可增強放化療敏感性[4]。惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TSGF）、腫瘤轉(zhuǎn)移性相關(guān)基因1（MTA1）與基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）能夠反映局部晚期鼻咽癌的腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，檢測其血清水平對治療效果及患者預(yù)后具有輔助評估價值[5]。本文探討h-R3 聯(lián)合CCRT 方案治療EGFR 陽性局部晚期鼻咽癌的效果及對患者血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2020 年6 月佳木斯市中心醫(yī)院耳鼻喉科收治的82 例EGFR 陽性局部晚期鼻咽癌患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診，且免疫組織化學(xué)法檢測EGFR 呈陽性；

②參考文獻[6]《中國鼻咽癌分期2017 版（2008 鼻咽癌分期修訂專家共識）》分期為Ⅲ、Ⅳ期；③卡氏評分≥70 分；④初診初治，預(yù)計生存期≥6 個月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①有遠處轉(zhuǎn)移；②合并其他惡性腫瘤；③合并心肺疾病、肝腎功能不全。采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各41 例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予CCRT 治療：（1）先行TPS方案誘導(dǎo)化療，即多西他賽（生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093520，規(guī)格：0.5 mL︰20 mg）60 mg/m2，第1 天時靜脈滴注+順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H53021677，規(guī)格：20 mg）60 mg/m2，第1 天時靜脈滴注+替吉奧（生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg）60 mg/m2，2 次/d，第1～14 天時口服，每21 天為1個周期，誘導(dǎo)化療3 個周期。（2）同期放化療：誘導(dǎo)化療結(jié)束后行強調(diào)適形放療，原發(fā)腫瘤靶區(qū)與頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)2.12～2.24 Gy/次，臨床靶區(qū)及預(yù)防照射靶區(qū)1.80～2.00 Gy/次，總劑量為66～70 Gy，6、7 次/周，共放療7 周。同步化療方案為順鉑100 mg/m2，第1 天時靜脈滴注，每21 天為1 個周期，共2 周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用h-R3 治療，于放療前1 d 給予h-R3（生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格：50 mg/瓶）200 mg/次，持續(xù)1 h靜脈滴注，1 次/周，共治療7 周。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)（1）治療4 周后，進行近期療效評定：完全緩解（CR），腫瘤消失，維持≥4 周；部分緩解（PR），腫瘤體積縮小≥50%，維持≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD），介于PR 與PD 間；疾病進展（PD），腫瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶[7]?？陀^緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)評估：參照美國國立癌癥研究所推薦的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～Ⅳ級，等級越高毒副反應(yīng)越嚴(yán)重[8]。（3）觀察腫瘤標(biāo)志物：治療前和治療后，取兩組外周靜脈血5 mL，以離心半徑6.50 cm，經(jīng)1 000 r/min 離心10 min 分離血清，采用JF-400 型全自動生化分析儀（湖南杰菲特醫(yī)療科技，湘械注準(zhǔn)20202220340），以生化比色法檢測TSGF，酶聯(lián)免疫吸附法檢測MTA1 和MMP3 水平。（4）隨訪：電話隨訪每2 周1 次，門診復(fù)查3 個月1 次，隨訪至2021 年6 月，記錄復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況。其中，腫瘤復(fù)發(fā)為經(jīng)CT、MR 等影像學(xué)及組織活檢顯示在原病灶周圍鼻咽組織內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶；遠處轉(zhuǎn)移為鼻咽外組織出現(xiàn)新發(fā)病灶；無病生存為隨訪期間未發(fā)生腫瘤惡化或死亡；總生存為隨訪期間未死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男24 例，女17例；年齡27～69 歲，平均（42.74±4.18）歲；臨床分期：Ⅲ期32 例，Ⅳ期9 例；病理組織學(xué)分型：角化性鱗癌2 例，非角化性癌39 例。對照組，男23例，女18 例；年齡27～71 歲，平均（42.69±4.15）歲；臨床分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期8 例；病理組織學(xué)分型：角化性鱗癌2 例，非角化性癌39 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR 均高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組各不良反應(yīng)Ⅰ、Ⅱ級及Ⅲ、Ⅳ級發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組中未見h-R3 相關(guān)的頭暈、血壓下降、皮疹等不良反應(yīng)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

表2（續(xù)）

2.4 兩組血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平比較 治療前，兩組血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清TSGF、MTA1、MMP3 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組血清TSGF、MTA1和MMP3水平比較（）

表3 兩組血清TSGF、MTA1和MMP3水平比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況比較 觀察組復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率均低于對照組，無病生存率高于對照組（P<0.05）；兩組總生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況比較（%）

3 討論

鼻咽癌發(fā)生機制復(fù)雜，目前認為與環(huán)境、遺傳、EB 病毒感染等因素有關(guān)，可表現(xiàn)為鼻塞、回吸性涕血、頭痛、頸部包塊等，確診時大多已中晚期[9-10]。CCRT 方案有助于延長生存期，但5 年生存率仍僅60%～80%，而造成治療失敗的原因在于鼻咽或局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移[11-12]。

研究證實，EGFR 在鼻咽癌中的陽性率高達80%～90%，其高表達預(yù)示著腫瘤細胞更易增殖轉(zhuǎn)移、更易出現(xiàn)放化療抵抗，即意味著不良治療效果及預(yù)后[13]。h-R3 為EGFR 單克隆抗體，可特異性阻斷EGFR 通路，抑制血管生成，阻斷瘤體側(cè)支循環(huán)形成和血供，從而阻斷腫瘤細胞增殖、侵襲；同時，可引起EGFR 內(nèi)吞與降解而下調(diào)腫瘤細胞的EGFR 表達；此外，可介導(dǎo)抗體依賴細胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)，殺滅腫瘤細胞[14]。本研究中，觀察組ORR（90.24%）、DCR（100%）均高于對照組的ORR（68.29%）、DCR（87.80%）；且Ⅰ、Ⅱ級及Ⅲ、Ⅳ級毒副反應(yīng)發(fā)生率相似。與既往文獻[15-16]報道一致，均提示h-R3 聯(lián)合CCRT 方案可取得更滿意的近期療效，且不會增加毒性。原因可能如下：聯(lián)合治療可協(xié)同增強抗腫瘤效應(yīng)，且h-R3 可增強放化療敏感性與放射滅瘤效應(yīng)，加快腫瘤病灶消退速度，控制病情。

TSGF、MTA1 和MMP3 的血清表達水平與腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移有關(guān)，對腫瘤治療中的隱形或亞臨床期轉(zhuǎn)移灶有輔助評估價值[17]。陶昊昀等[18]與馮志英等[19]的研究證實，鼻咽癌Ⅲ、Ⅳ期患者的血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平均高于鼻咽癌Ⅰ、Ⅱ期患者。馮睡等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，血清MTA1 水平能反映鼻咽癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和浸潤深度，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度越深的患者，其MTA1水平越高。本研究中，治療后，兩組血清TSGF、MTA1、MMP3 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）；隨訪至2021 年6 月，觀察組復(fù)發(fā)率（2.70%）和遠處轉(zhuǎn)移率（0）均低于對照組（17.86%、10.71%），無病生存率（97.30%）高于對照組（71.43%）（P<0.05）。原因可能如下：h-R3 聯(lián)合CCRT 方案協(xié)同能提高抗腫瘤效應(yīng)，進一步清除腫瘤病灶，降低機體腫瘤負荷，減弱腫瘤細胞的遷移、侵襲能力，故而血清TSGF、MTA1、MMP3 水平下降更明顯，患者復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移率更低，無病生存率更高。

綜上所述，h-R3 聯(lián)合CCRT 方案能提高EGFR陽性局部晚期鼻咽癌近期效果，可降低血清TSGF、MTA1、MMP3 水平，減少腫瘤負荷，降低復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率，延長無病生存期。