劉曉江 趙慧穎 王光杰 張曉紅 劉國(guó)莉 安友仲

北京大學(xué)人民醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2產(chǎn)科（北京 100044）

近幾十年來，雖然孕產(chǎn)婦的死亡率在逐漸下降，但圍產(chǎn)期合并癥的比例仍居高不下。伴隨高齡和既往有剖宮產(chǎn)病史的產(chǎn)婦比例隨之增加，可引起圍產(chǎn)期妊高癥、妊娠糖尿病、胎盤置入和產(chǎn)后大出血等合并癥的比例升高，繼而造成產(chǎn)婦生命體征不穩(wěn)和器官功能不全，并需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）進(jìn)行治療［1-4］。非心臟術(shù)后心肌損傷（myocardial injury after noncardiac surgery，MINS）是指非心臟術(shù)后的心肌損傷，診斷標(biāo)準(zhǔn)為肌鈣蛋白高于正常［5-6］。約8%左右的非心臟術(shù)后患者會(huì)發(fā)生MINS，其中近60%未滿足急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，80%以上無明顯心肌缺血的癥狀。然而，MINS 和AMI 均與死亡率明顯相關(guān)，可顯著增加心腦血管事件的發(fā)生率［6-8］。本課題組既往對(duì)近10年危重孕產(chǎn)婦病例資料的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，心肌損傷與機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)存在顯著相關(guān)性［9］。另一項(xiàng)多中心觀察性研究表明，先兆子癇與產(chǎn)后心肌損傷有顯著關(guān)聯(lián)［10］。綜上所述，探查危重產(chǎn)婦心肌損傷的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防心肌損傷、減少并發(fā)癥和提高救治成功率等方面具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2009年1月1日至2019年12月31日所有收住入北京大學(xué)人民醫(yī)院ICU 的孕產(chǎn)婦患者。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)所有從妊娠開始至產(chǎn)后42 d 內(nèi)收住入ICU 并接受機(jī)械通氣的危重孕產(chǎn)婦。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)年齡＜18 歲；放棄治療者；入ICU 后24 h 內(nèi)死亡者。

1.1.3 患者基線資料共有143 例接受機(jī)械通氣治療的危重孕產(chǎn)婦收入我院ICU。其中7 例患者（4.9%）轉(zhuǎn)入時(shí)處于孕期，其余136 例（95.1%）為產(chǎn)后?；颊叩钠骄挲g（31.5 ± 5.1）歲，平均孕周（33.2 ± 6.3）周。有90 例患者（62.9%）因產(chǎn)科因素轉(zhuǎn)入ICU，其中大部分為產(chǎn)后出血（50例，35%），子癇或先兆子癇有27 例（18.9%），還包括宮內(nèi)感染8 例（5.6%）、妊娠急性脂肪肝3 例（2.1%）及其它原因2 例（1.4%）。非產(chǎn)科因素患者包括膿毒癥10 例（7.0%）、血液系統(tǒng)疾病16 例（11.2%）、免疫系統(tǒng)疾病7 例（4.9%）、急性胰腺炎5 例（3.5%）、胃腸道穿孔5 例（3.5%）及其他原因10 例（7.0%）。其中61 例（42.7%）患者出現(xiàn)了急性心肌損傷，定義為心肌損傷組，余為非心肌損傷組。

1.2 倫理學(xué)本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，本研究為回顧性研究，所用資料為既往存檔的數(shù)據(jù)，已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2020PHB 196-01）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料年齡；孕前BMI；動(dòng)脈血pH 值、二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、血乳酸、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽紅素、白蛋白、肌酐（入住重癥監(jiān)護(hù)24 h內(nèi)的最差值）；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）；入住12 h 內(nèi)最高體溫；是否存在需要血管升壓藥物的低血壓。

1.3.2 婦產(chǎn)科相關(guān)指標(biāo)孕周；入住ICU 病因；子癇/子癇前期病史；剖宮產(chǎn)；手術(shù)時(shí)間；術(shù)中出血量。

1.3.3 結(jié)局指標(biāo)心肌損傷；本研究依據(jù)我院TnI正常參考值，將TnI ≥34 pg/mL 定義為心肌損傷，TnI 值留取收住重癥監(jiān)護(hù)24 h 內(nèi)的最差值。

1.3.4 預(yù)后相關(guān)指標(biāo)ICU 住院時(shí)間；住院時(shí)間；機(jī)械通氣時(shí)間；死亡情況。

1.4 研究分組根據(jù)是否為心肌損傷，分為心肌損傷組和非心肌損傷組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 15.1 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用logistic 回歸分析，并保留回歸模型的預(yù)估值；用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)心肌損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心肌損傷組和非心肌損傷組患者預(yù)后指標(biāo)的比較心肌損傷組患者的ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院總時(shí)間顯著高于非心肌損傷組。住院死亡情況：納入患者共死亡4 例，其中心肌損傷組死亡3 例（5.2%），非心肌損傷組死亡1 例（1.2%，P=0.155）（表1）。

霍德斯承認(rèn)，就像真正的戰(zhàn)爭(zhēng)一樣，同疾病進(jìn)行的戰(zhàn)爭(zhēng)所持續(xù)的時(shí)間可能會(huì)比任何人先前想象的時(shí)間，或擔(dān)心將會(huì)持續(xù)的時(shí)間還要長(zhǎng)。但是，這并不意味著向阿爾茨海默病發(fā)起全面攻勢(shì)是錯(cuò)誤的?；舻滤拐f：“如果到2025年還沒有實(shí)現(xiàn)我們想達(dá)到的目標(biāo)，我不會(huì)就此作罷，不會(huì)以宣布失敗而告終?！?/p>

2.2 心肌損傷組和非心肌損傷組患者各項(xiàng)指標(biāo)的單因素分析比較兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)AST、肌酐、白蛋白、血紅蛋白、乳酸、入住12 h 最高體溫、低血壓需要升壓藥物、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等進(jìn)行組間比較時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年齡、BMI、APACHEⅡ評(píng)分、總膽紅素、白細(xì)胞、血小板、pH、PaCO2、PaO2/FiO2、孕周、子癇/子癇前期、剖宮產(chǎn)等在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 心肌損傷組和非心肌損傷組各項(xiàng)指標(biāo)的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of variables in the myocardial injury group and the non-myocardial injury group±s

表1 心肌損傷組和非心肌損傷組各項(xiàng)指標(biāo)的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of variables in the myocardial injury group and the non-myocardial injury group±s

變量年齡（歲）BMI（kg/m2）APACHEⅡ評(píng)分（分）總膽紅素（μmol/L）AST（U/L）肌酐（μmol/L）白蛋白（g/L）白細(xì)胞（×109/L）血紅蛋白（g/L）血小板（×109/L）pH PaCO2（mmHg）PaO2/FiO2（mmHg）乳酸（mmol/L）體溫（℃）低血壓需要升壓藥物［例（%）］孕周（周）入ICU 原因［例（%）］產(chǎn)科原因非產(chǎn)科原因子癇/子癇前期［例（%）］剖宮產(chǎn)［例（%）］手術(shù)時(shí)間（h）術(shù)中出血量（L）ICU 住院時(shí)間（h）機(jī)械通氣（h）住院時(shí)間（d）住院死亡［例（%）］總體（n=143）31.5±5.1 28.0±5.3 16.0±4.4 26.3±12.5 44.6±17.21 88.8±21.1 26.3±4.8 14.4±5.1 84.0±21.5 97.1±31.8 7.434±0.070 32.7±11.0 460.0±121.9 2.2±1.1 38.4±1.0 37（25.9）33.2±6.3心肌損傷組（n=61）31.1±5.2 27.3±4.4 16.5±4.7 32.7±13.3 72.6±27.9 128.1±46.5 25.1±4.3 15.4±5.5 74.8±18.9 84.2±27.2 7.435±0.879 35.0±14.2 585.9±200.6 3.3±1.3 38.9±1.1 24（41.4）33.4±6.5非心肌損傷組（n=82）31.8±5.1 28.4±5.7 15.7±4.2 21.9±11.7 25.5±10.1 62.0±20.1 27.1±4.3 13.8±5.9 90.3±21.1 106.0±30.4 7.433±0.055 31.2±5.3 374.0±135.9 1.4±0.6 38.1±0.8 13（15.3）33.0±6.2 χ2/t 值0.700 1.325-1.103-1.862-2.633-4.04 2.415-1.224 4.487 1.389-0.089-1.395-0.852-4.767-5.021 12.231-0.375 0.384 P 值0.485 0.187 0.272 0.065 0.009＜0.001 0.017 0.223＜0.001 0.167 0.929 0.165 0.396＜0.001＜0.001＜0.001 0.708 0.867 90（62.9）53（37.1）27（18.9）111（77.6）3.5±0.2 2.7±1.2 171.9±27.5 88.4±17.8 18.3±6.9 4（2.8）41（28.7）20（14.0）12（8.4）42（68.9）4.1±0.3 3.9±1.7 289.9±58.3 151.2±32.9 22.7±9.4 3（5.2）49（34.3）33（23.1）15（10.5）69（84.1）3.1±0.2 1.8±0.7 91.4±19.5 45.5±18.6 15.3±4.5 1（1.2）0.208 0.217-2.837-4.259-3.708-3.002-2.578 2.025 0.648 1.524 0.003＜0.001＜0.001 0.003 0.011 0.155

2.3 危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的多因素分析將單因素分析中有意義（P＜0.05）的變量（AST、肌酐、白蛋白、血紅蛋白、乳酸、入住12 h 最高體溫、低血壓需要升壓藥物、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量）進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期肌酐水平、乳酸水平和術(shù)中出血量為危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的潛在獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of myocardial injury in critically ill obstetric patients

2.4 危險(xiǎn)因素對(duì)危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值將上述logistic 回歸分析的預(yù)估值進(jìn)行ROC曲線分析，由圖可見ROC 曲線下面積為0.853，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.033，95%CI為0.789～0.917，故考慮本研究所建多因素分析模型結(jié)果對(duì)于危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值較高（圖1）。

圖1 獨(dú)立危險(xiǎn)因素和logistic 回歸模型預(yù)測(cè)危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的ROC 曲線Fig.1 Risk factors and logistic regression model for predicting ROC of myocardial injury in critically ill obstetric patients

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）心肌損傷的發(fā)生率在接受機(jī)械通氣治療的危重孕產(chǎn)婦中約為43%；（2）心肌損傷組患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間及住院時(shí)間顯著高于非心肌損傷組，住院死亡率在兩組間雖不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但心肌損傷組死亡率更高；綜合上述結(jié)果可見心肌損傷組的危重孕產(chǎn)婦預(yù)后更差；（3）早期肌酐水平、乳酸水平和術(shù)中出血量顯示為危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

全世界范圍內(nèi)每年大約有28.7 萬例孕產(chǎn)婦死亡，孕產(chǎn)婦死亡率不但是一項(xiàng)醫(yī)療指標(biāo)，而且是一項(xiàng)社會(huì)指標(biāo)［11］。伴隨我國(guó)高齡孕產(chǎn)婦數(shù)量將逐漸增多，孕產(chǎn)婦的救治對(duì)我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來了新的壓力與挑戰(zhàn)［12］，國(guó)外亦然［13-14］。圍術(shù)期心血管事件是非心臟手術(shù)術(shù)后發(fā)病率、死亡率升高的主因，據(jù)報(bào)道每10 萬次分娩中妊娠期AMI 的發(fā)生率在3 至100 次，然而孕產(chǎn)婦尤其是危重孕產(chǎn)婦作為特殊群體，國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究報(bào)道數(shù)量卻仍然有限［15-16］，臨床也缺乏對(duì)于妊娠期重癥疾病的認(rèn)識(shí)和相關(guān)參數(shù)的界定［17］。但相對(duì)令人欣慰的是，從已有經(jīng)驗(yàn)判斷，妊娠相關(guān)重癥疾病的預(yù)后通常優(yōu)于年齡相符的非妊娠重癥患者［18］。

正常孕期的生理變化可能會(huì)加重既有疾病并暴露潛在未識(shí)別的冠脈血管異常，其診斷需要對(duì)潛在危險(xiǎn)因素具有高度警惕并進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估［19］。在ICU 中，患者很少表現(xiàn)出缺血相關(guān)癥狀，若僅于存在癥狀體征或臨床疑診時(shí)才進(jìn)行檢測(cè)的話，常常會(huì)漏診心肌梗死事件［20］。而對(duì)于心?；颊?，越早介入干預(yù)獲益越大［21］。相關(guān)報(bào)道描述，心臟病相關(guān)孕產(chǎn)婦死亡呈升高趨勢(shì)，心肌梗死已成為孕產(chǎn)婦死亡的主因之一，女性在妊娠期發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較同齡非孕期女性增加3～4 倍［22］。此外，孕產(chǎn)婦心功能受損影響婦兒雙方的生命安全，在大量輸血時(shí)監(jiān)測(cè)孕產(chǎn)婦心肌損傷情況有重要臨床意義［23］。

急性腎損傷（AKI）后，經(jīng)由慢性腎損傷的介導(dǎo)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)潛在提升，這是一項(xiàng)眾所周知的心血管疾病危險(xiǎn)因素［24］。AKI 與心衰風(fēng)險(xiǎn)及死亡率的升高有關(guān)聯(lián)，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AKI 可通過半乳糖結(jié)合蛋白-3 依賴性通路誘發(fā)遠(yuǎn)期心功能不全、損傷及纖維化［25］。有研究描述AKI 與更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間存在獨(dú)立性關(guān)聯(lián)，尤其是出院后發(fā)生的心力衰竭［26］。GAMMELAGER 等［24］的研究報(bào)告指出，從AKI 臨床分期2～3 期中存活的重癥患者，其出院后3年內(nèi)發(fā)生心力衰竭和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高；即便對(duì)1 期AKI 的患者而言，心力衰竭事件同樣十分明顯。ZHAO 等［27］的臨床研究表明，術(shù)后AKI 是非心臟手術(shù)重癥患者發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YE等［28］對(duì)于心臟術(shù)后患者的研究認(rèn)為，心臟手術(shù)術(shù)后48 h 所測(cè)定的血肌酐數(shù)值可以提示預(yù)后。

乳酸作為一種能量來源、糖原異生前體和信號(hào)分子，其穿梭理論適用于多種領(lǐng)域，比如運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)學(xué)與水合反應(yīng)、酸中毒與登革熱的復(fù)蘇、創(chuàng)傷性腦損傷的治療、血糖維持、炎癥消除、心衰與心梗的心臟支持，以及改善認(rèn)知等［29］。MASYUK 等［30］的研究顯示，重癥患者24 h內(nèi)血乳酸差值（Δ24Lac）越低，其臨床預(yù)后越差。目前臨床缺乏有關(guān)血乳酸與心肌損傷之間關(guān)系的研究，ZHANG 等［31］在關(guān)于冠脈搭橋患者的研究中，將高乳酸血癥的量級(jí)與時(shí)間間隔納入考量，自創(chuàng)了“標(biāo)準(zhǔn)化乳酸載荷”概念，并求取其自然對(duì)數(shù)值（Lln），發(fā)現(xiàn)該值與術(shù)后AKI 存在獨(dú)立相關(guān)性。借此可間接推測(cè)，血乳酸與心肌損傷之間可能存在潛在關(guān)聯(lián)，但仍需要進(jìn)行進(jìn)一步臨床研究予以佐證。

缺血對(duì)于心肌的損傷無需贅述。外周血管、頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈疾病患者擁有共通的缺血性心臟病發(fā)病機(jī)制，且對(duì)于這部分患者，大約50%～70%為缺血性心臟病，15%～30%患有心絞痛，20%～60%存在無癥狀性心肌缺氧，30%～50%既往有心肌梗死病史［32］。而對(duì)于產(chǎn)婦來說，即便有重癥監(jiān)護(hù)室的支持，產(chǎn)后出血在全球范圍內(nèi)，都是產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率的主要原因，發(fā)達(dá)國(guó)家亦然；在治療產(chǎn)后大出血引發(fā)的失血性休克時(shí)，應(yīng)同時(shí)兼顧預(yù)防并發(fā)的心肌缺血［33］。

本研究的局限性，首先在于其為單中心、回顧性研究；其次樣本量相對(duì)較小，樣本主要以產(chǎn)后患者為主，無法對(duì)妊娠期及產(chǎn)后患者發(fā)生心肌損傷的差異進(jìn)一步分析；再次，研究中沒有納入孕產(chǎn)婦的既往、個(gè)人、家族史等相關(guān)資料，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成潛在偏倚。故而未來仍需多中心、大樣本的前瞻性臨床研究對(duì)該問題進(jìn)行深入的分析與探討。

綜上所述，早期肌酐水平、乳酸水平和術(shù)中出血量顯示為危重孕產(chǎn)婦發(fā)生心肌損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于危重孕產(chǎn)婦，連續(xù)性的監(jiān)測(cè)措施、個(gè)體化的治療方案對(duì)于預(yù)防心肌損傷事件的發(fā)生，具有重要臨床意義。