白漢祥，袁 華，鄒 筠，傅榮華，金平亮，程 俊，黃夢宇，吳志平，黃向群

(江西省兒童醫(yī)院整形美容科，江西 南昌，330038）

卡波西型血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一種臨床上比較罕見的血管腫瘤，好發(fā)于嬰幼兒[1]，成人特別罕見[2]。雖不是惡性腫瘤，但具有侵襲性生長的特點(diǎn)，當(dāng)伴有卡梅現(xiàn)象時(shí)，病情危重，患兒血小板、纖維蛋白原嚴(yán)重減少，報(bào)道的病死率為 10-37%[3]。目前KHE的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過收集、歸納和整理2018年01月-2021年10月我院治療18例KHE的臨床資料，分析各種治療方法和轉(zhuǎn)歸，總結(jié)臨床治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將2018年01月至2021年10月我科共收治18例經(jīng)病理確診為卡波西型血管內(nèi)皮瘤患兒作為研究對象，其中男11 例、女7 例，年齡為10天至1歲5月，中位年齡3月30天。瘤體發(fā)生在面部1例、枕頸部1例、軀干部3例、上肢6例、下肢7例，瘤體最長徑2.6-13.0cm，平均5.9cm。所有患兒的治療均征得患兒監(jiān)護(hù)人同意，并通過本院的醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床表現(xiàn)

18例患兒均以出生后發(fā)現(xiàn)局部較大腫塊入院，1例腫塊表面顏色正常，其余17例腫塊呈現(xiàn)粉紅色、紫紅色或淤青紫癜樣改變；15例皮溫正常，3伴有局部皮溫升高。位于皮膚及皮下脂肪層的15例，3例侵犯肌層及深部組織。

1.3 輔助檢查及病理學(xué)檢查

13例無KMP患者血小板 (239～ 486) ×109/ L，位于正常值內(nèi)[ (100～ 300) ×109/L]，纖維蛋白原（0.56-3.4）g/L [正常值為（2-4）g/L]。5例合并KMP患兒血小板（19-67）×109/ L、纖維蛋白原（0.42-0.91）g/L。入院時(shí)完善彩超、CT或MRI檢查，彩超多表現(xiàn)為回聲不均或低回聲包塊，界限尚清或欠清，血流信號豐富；CT 顯示軟組織占位及瘤體供血動脈，增強(qiáng)時(shí)不均勻強(qiáng)化或強(qiáng)化明顯；MRI 可見皮膚或皮下包塊不規(guī)則信號影,呈現(xiàn) T1像呈現(xiàn)低或等信號，T2像為高信號。病理學(xué)檢查（圖1）：鏡下可見瘤組織可呈分葉狀、叢狀、結(jié)節(jié)狀排列，多為增生血管及梭形細(xì)胞組成，部分類上皮樣，細(xì)胞之間可形成細(xì)長的或新月體形的血管間隙，腔內(nèi)可含有含鐵血黃素細(xì)顆粒及透明小球、微血栓形成，特征性改變是常有腎小球樣結(jié)構(gòu)；免疫組化：所有病例CD31、CD34均為陽性，GluT1均為陰性，17例D2-40陽性，Ki-67指數(shù)5%-15%不等。

圖1 卡波西型血管內(nèi)皮瘤病理表現(xiàn)

1.4 治療方法

（1）手術(shù)切除：邊界尚清，病變局限且無手術(shù)禁忌證者，征得患兒監(jiān)護(hù)人同意情況下行手術(shù)切除，在手術(shù)前接受其他保守治療的也歸類為手術(shù)切除組。

（2）硬化劑注射：即經(jīng)皮彩超引導(dǎo)下聚多卡醇泡沫瘤體注射，采用多針法，按照聚多卡醇與空氣1∶ 3的比例進(jìn)行配置，藥物總用量不超過2mg/kg。

（3）普萘洛爾：按照2019年版指南[4]，從小劑量開始，根據(jù)耐受情況逐日遞增，最大劑量分別為：1）矯正年齡為＞3 個月患兒，每日2 mg/Kg，分2次服用。2）校正年齡＜3 個月的患兒，每日最大劑量應(yīng)≤1.5/kg，分兩次口服。起初需嚴(yán)密監(jiān)測血壓、心率、脈搏、血糖、睡眠飲食等情況。

（4）激素聯(lián)合西羅莫司：對于合并KMP，先予地塞米松（0.5-1.0mg·kg-1·d-1）靜滴沖擊治療[5]，改善生化指標(biāo)，一般3-5天，最長不超過2周，待血小板回升至正常后行穿刺病理學(xué)檢查，確診后即可加用西羅莫司0.4-0.8mg/m2，口服一次，期間定期監(jiān)測西羅莫司血漿濃度，以維持在10-15ng/ml為宜[6]。在血小板及纖維蛋白原回升并穩(wěn)定時(shí)激素靜滴沖擊治療改口服潑尼松2 mg·kg-1·d-1，一般維持3-4周后逐漸減量[7,8]，4周后完全停藥。如激素沖擊治療1周血小板及纖維蛋白原改善不大，需活檢明確診斷的則在進(jìn)行活檢前輸入血小板一次，確診后再加用西羅莫司。

（5）網(wǎng)狀縫扎：從腫瘤邊界進(jìn)針至瘤體深部，在4-5cm處病變表面出針，在出針點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)針至瘤體深部，在瘤體邊界出針，然后沿出針點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)針，此時(shí)進(jìn)針深度要淺，最后沿相反的方向繼續(xù)縫扎至在最初的進(jìn)針點(diǎn)出針，收緊、結(jié)扎，減少瘤體血供。

1.5 療效評價(jià)

（1）瘤體消退程度[9]：依等級可分為完全消退（100%消退）、大部分消退（瘤體消退75%—100%）、部分消退（10%-75%）及無變化。（2）合并KMP病例，分析血小板及纖維蛋白原回升時(shí)間（在無輸血制品情況下血清學(xué)參數(shù)開始上升并維持增加趨勢的時(shí)間）。（3）各治療方法出現(xiàn)的并發(fā)癥.。

2 結(jié)果

2.1 整體結(jié)果

18例有1例失訪，完成隨訪17例，隨訪時(shí)間6月-4年。

無KMP者13例，手術(shù)切除者9例，分別位于軀干部及四肢，其中3例因患兒月齡較小、范圍較大及位置特殊，I期先病理活檢確診，同時(shí)硬化劑注射治療（2例瘤體顏色稍有變淡），一月后II期均手術(shù)切除，術(shù)后均未出活動功能障礙、瘢痕攣縮等并發(fā)癥，復(fù)查彩超均未見瘤體復(fù)發(fā)，有效率為100%。2例單純行1次硬化劑注射治療的病例瘤體稍有消退；口服普萘洛爾治療2例，1例失訪，1例瘤體變化不明顯，家屬放棄治療。

5例伴有卡梅綜合征患者，均有血小板及纖維蛋白原減少，入院時(shí)血清學(xué)指標(biāo)：血小板(19-67)×109／L、纖維蛋白原（0.42～0.91）g／L。均先地塞米松注射液沖擊治療，3例有效，2例激素沖擊1周以上血小板無及纖維蛋白原均無回升，遂在活檢前輸入纖維蛋白原及血小板。確診后均口服西羅莫司，服藥時(shí)間2-9月，其中1例瘤體完全消退，3例大部分消退，2例部分消退，總體有效率100%。血小板計(jì)數(shù)中位回升時(shí)間為7.3天（2-21天），纖維蛋白原中位回升時(shí)間為11.6天（1.5-32天），5例KMP患兒最終血小板及纖維蛋白原均恢復(fù)正常。（病例臨床資料具體見表1）。

表1 18 例卡波西血管內(nèi)皮瘤患兒臨床資料

2.2 典型病例

病例14，男，1月13天，合并KMP，予地塞米松沖擊治療（0.5mg·kg-1·d-1），2天后血小板恢復(fù)正常，纖維蛋白原無改善。在10天后血清學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定時(shí)于全麻下病理穿刺活檢同時(shí)行瘤體網(wǎng)狀縫扎術(shù)，術(shù)后口服西羅莫司口服維持治療，入院32天纖維蛋白原開始回升并保持穩(wěn)定（圖2、圖4）；用藥8周出現(xiàn)卡氏肺孢子肺炎感染，予以治療并立即停用西羅莫司，患兒病情好轉(zhuǎn)后瘤體持續(xù)消退至一年完全消失。

圖2 病例14 患兒

圖3 病例15 患兒

圖4 病例14 患兒血小板及纖維蛋白原指標(biāo)變化情況地塞米松沖擊治療2 天后可見血小板回升，纖維蛋白原無改善，加用西羅莫司后纖維蛋白原逐漸升高并穩(wěn)定，提示西羅莫司能糾正低纖維蛋白原血癥

病例15女，3月13天就診，分別在入院第1天、8天輸入血小板，輸入后僅維持3天，血小板開始出現(xiàn)惡化，急劇下降，改善血小板有限。在入院11天時(shí)進(jìn)行活檢，入院第15天開始服用西羅莫司，服藥后血小板和纖維蛋白原回升時(shí)間分別為第6天、第10天（圖3、5），此后隨訪復(fù)查未有反彈，瘤體縮小服藥后1月開始縮小。

2.3 并發(fā)癥

口服西羅莫司并發(fā)癥：1例在服藥2月后感染卡氏肺孢子肺炎（前4周劑量為0.4mg/m2，后4周增量至0.8mg/m2，每天兩次），出現(xiàn)呼吸衰竭，危及生命，予停藥，在我院ICU住院，經(jīng)呼吸機(jī)輔助通氣，阿莫西林、磺胺甲惡唑抗感染治療2周后，炎癥控制，好轉(zhuǎn)出院，1例常出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道感染，間斷用藥。

3 討論

KHE是一種好發(fā)于嬰幼兒，具有局部侵襲性的血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤[10]，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率9.1/100萬[11]，四肢多發(fā)[12]。發(fā)病機(jī)制可能與遺傳學(xué)[13]、與淋巴管和血管相關(guān)腫瘤干細(xì)胞分化異常[14]、mTOR 通路異常等有關(guān)[15]。KHE通常表現(xiàn)皮膚/皮膚軟組織局部紅色或紫紅色斑塊，部分病例觸摸時(shí)可感皮膚增厚。當(dāng)局部出現(xiàn)創(chuàng)傷、感染、輸入血制品等可引起疼痛[16]。如合并KMP即血小板減少、低纖維蛋白原血癥和凝血激活標(biāo)志物升高時(shí)，通常病情兇險(xiǎn)，危及生命，病死率約10%-37%[3]。有報(bào)道稱合并內(nèi)臟侵襲的死亡率可達(dá)50%[17]。

圖5 病例15 患兒血小板及纖維蛋白原指標(biāo)變化情況地塞米松治療2 周及聯(lián)合輸血小板無法糾正卡梅現(xiàn)象，改用西羅莫司后，血小板及纖維蛋白原逐漸升高并維持穩(wěn)定，提示西羅莫司對激素不敏感病例也有效

本組KHE病例中，男性多于女性，四肢多發(fā)，1歲以下者15例，占83.3%，癥狀多表現(xiàn)為皮膚紅斑或紅色包塊，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。Croteau[1]認(rèn)為患兒月齡小、瘤體侵犯深時(shí)更容易合并KMP。本組5例合并KMP的患兒月齡均較小，且瘤體直徑較大。有些病例臨床表現(xiàn)無特異性，未經(jīng)病理檢查時(shí)可能會漏診誤診。本組有1例表現(xiàn)為枕頸背部紅斑，局部皮溫升高，起初誤以為是皮膚軟組織感染，在外院抗感染治療，病情延誤。還有1例表現(xiàn)為左膝關(guān)節(jié)皮下質(zhì)軟包塊，表面皮膚顏色正常，入院診斷為混合性血管畸形，后病理證實(shí)為卡波西型血管內(nèi)皮瘤。因此我們建議對于不明紅斑或懷疑KHE應(yīng)行病理檢查。

KHE的治療包含手術(shù)及非手術(shù)手段，前者療效比較確切[18]，主要適用于瘤體比較小、局限或藥物治療后的瘤體。KHE合并KMP并非手術(shù)禁忌證[19]。本研究6例KHE予I期手術(shù)切除，另3例因患兒月齡較小、范圍較大及位置特殊（關(guān)節(jié)處），考慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、切除后創(chuàng)面瘢痕大、影響肢體活動等因素，我們建議術(shù)前行病理檢查證實(shí)，避免因誤診而過度治療。9例患者隨訪中發(fā)現(xiàn)有1例復(fù)查彩超見高回聲包塊，未見血流信號，穿刺病理證實(shí)不是腫瘤復(fù)發(fā)，繼續(xù)隨訪。其余均未見復(fù)發(fā)，活動功能未受影響。對于那些特殊位置、浸潤范圍大和（或）伴發(fā)KMP不能手術(shù)切除者，報(bào)道的非手術(shù)治療比較多[20-24]，如硬化劑注射、口服普萘洛爾、糖皮質(zhì)激素、西羅莫司、靜滴長春新堿、放化療、干擾素等。

聚多卡醇/聚桂醇作為表面活性劑類硬化劑，能破壞裂解血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、降低其表面張力，使得其發(fā)生血管纖維化及血管閉塞[25]，廣泛用于各種血管瘤及脈管畸形治療[26-30]。Xu[28]常規(guī)使用硬化劑聯(lián)合長春新堿、激素治療KMP，納入研究的25例患兒均獲得良好療效。本組研究中5例硬化劑注射治療患兒2例瘤體稍有縮小、顏色變淡，2例無明顯變化，1例失訪，有3例II期行手術(shù)切除納入手術(shù)組。表明這種治療方法單用效果有限，可能與未進(jìn)行多次治療有關(guān)[28]。我們認(rèn)為在未明確診斷前，如B超提示瘤體血流信號豐富、MRI提示為血管瘤或脈管畸形這一類病變時(shí)，硬化劑注射治療可為經(jīng)驗(yàn)性輔助治療。

普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻斷劑，自從Léautélabrèze[31]首次報(bào)道治療高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒血管瘤獲得良好療效后，有學(xué)者嘗試應(yīng)用于KHE/TA的治療。國外學(xué)者Filippi[32]報(bào)道，1例KHE患兒口服普萘洛爾2mg/kg/d，持續(xù)13個月時(shí)，其反應(yīng)率仍較低，瘤體僅有輕微的縮小。另有一項(xiàng)研究提示其治療KHE有效率為36%[33]。本組2例因家屬拒絕使用西羅莫司而改用口服普萘洛爾，2月后復(fù)查瘤體無明顯變化。研究表明，普萘洛爾對表達(dá)Glut1陽性血管腫瘤有效，KHE免疫組織化學(xué)均為Glut1陰性[34]，反應(yīng)不佳可能與此有關(guān)。與多數(shù)學(xué)者想法一致，筆者也不推薦常規(guī)使用及單獨(dú)使用口服普洛萘爾治療KHE[35,36]。

KHE合并KMP時(shí)最主要的治療在于糾正血小板減少和低纖維蛋白血癥。常有方法包括輸血小板、纖維蛋白原、冷沉淀等對癥治療和使用糖皮質(zhì)激素、長春新堿、西羅莫司等。KMP患兒血小板減少的原因可能與異常的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞捕獲血小板有關(guān)[37]，因此學(xué)者[38]不建議輸注血小板以免引起惡化。在激素?zé)o效，且需進(jìn)行手術(shù)或有創(chuàng)操作時(shí)，可輸入血小板以提高手術(shù)安全性。本組1例患兒輸血小板后雖獲得短暫改善，但3天后出現(xiàn)惡化，驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。纖維蛋白原、冷沉淀、新鮮冰凍血漿可以在有創(chuàng)操作前，或纖維蛋白原低于1.0g/L補(bǔ)充[16,38]，從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血、升高血小板，也能抑制內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，曾被推薦為KHE的一線用藥[16,39-41]，常見的藥物有服潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松。Liu[20]一項(xiàng)Meta分析中，納入13項(xiàng)有關(guān)全身使用激素治療KHE/TA文獻(xiàn)，其中6項(xiàng)研究提示激素對于KHE部分敏感。最近Yao[23]一篇Meta分析中顯示激素合并的反應(yīng)率為35.8%，不良反應(yīng)達(dá)31%，主要包括庫欣綜合征、高血壓、感染、發(fā)育遲緩等。在我們病例中，5例合并KMP患者3例對激素有效，一例有效者出現(xiàn)滿月臉。雖然激素部分有效，但因其廉價(jià)、易獲得且反應(yīng)快等優(yōu)點(diǎn)，多數(shù)學(xué)者仍推薦激素為治療KMP首選藥物，當(dāng)血小板趨于穩(wěn)定時(shí)，規(guī)律減量，減少其不良反應(yīng)。

考慮到單用激素治療可能會出現(xiàn)反彈[20]，學(xué)者們擬探索出更為有效治療KHE的藥物。長春新堿和西羅莫司被相繼報(bào)道[11,20-23,35]。作為一種mTOR 通道的抑制劑，西羅莫司近些年來成為研究的熱點(diǎn)[42,43]，它能靶向作用于Pl3K/Akt 信號通路，阻止下游蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和淋巴管生成[22]。Tribolet[35]、Irene[21]等人認(rèn)為西羅莫司的療效優(yōu)于長春新堿、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾，有望為KHE的一線治療。Peng[22]一篇meta分析結(jié)果顯示西羅莫司和長春新堿治療KHE的合并有效率分別為91%、72%。國內(nèi)學(xué)者劉麗珍[44]也有報(bào)道西羅莫司對于KMP有效率為100%。本項(xiàng)研究中5例合并KMP患兒均使用西羅莫司聯(lián)合激素治療，結(jié)果顯示瘤體有不同程度的消退，質(zhì)地變軟、顏色也逐漸減退，血小板和纖維蛋白原回升，總體有效率100%；2例對激素?zé)o效病例改用西羅莫司同樣具有良好效果。因此我們認(rèn)為西羅莫司在控制血小板減少、改善凝血功能及促進(jìn)瘤體消退均有療效，與諸多文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[21,22,44]。本組1例患兒服用8周后患兒出現(xiàn)卡氏肺孢子肺炎及呼吸衰竭，生命體征不穩(wěn)定，停用西羅莫司后，在我院ICU予氣管插管+輔助通氣、阿莫西林克拉維酸鉀、更昔洛韋、磺胺甲惡唑抗感染治療，2周后好轉(zhuǎn)出院。另1例常用出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道感染癥狀，多次間斷停藥。已有文獻(xiàn)報(bào)口服西羅莫司治療KMP后感染肺炎致死的病例[45]。文獻(xiàn)報(bào)道的其他并發(fā)癥包括口腔黏膜炎、肝腎功能受損、血脂異常、血系減少、胃腸道癥狀等[22,46]。Harbers[43]認(rèn)為，CYP3A4是參與西羅莫司代謝的主要酶，新生兒及嬰兒時(shí)期由于缺乏這種酶，導(dǎo)致血清西羅莫司濃度過高。因此他在文中強(qiáng)調(diào)，西羅莫司用量應(yīng)根據(jù)月齡調(diào)整，小月份低劑量0.1mg/48h開始，維持血漿濃度在10ng/ml以下時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率會低很多。本組1例并發(fā)肺孢子肺炎患兒就診時(shí)1月13天，在前4周采用低劑量，無不良反應(yīng)，第5周劑量開始增加至0.8mg/m2，第8周出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，猜測與用量增加有關(guān)。另有報(bào)道，用藥期間預(yù)防性使用抗生素[45,47]、嚴(yán)格監(jiān)測血漿濃度并調(diào)整用量都能減少并發(fā)癥。

網(wǎng)狀縫扎[48]、局部壓迫可減少瘤體血供，縮小瘤體體積，可作為輔助治療。本研究中有1例KMP患者瘤體可見多支供血動脈，因此我們術(shù)中予網(wǎng)扎縫扎，術(shù)后2個月因肺部感染停用西羅莫司，但瘤體卻逐漸消退，提示網(wǎng)狀縫扎可能可以明顯減少口服西羅莫司的時(shí)間。介入栓塞這項(xiàng)技術(shù)對操作者要求高，不適合推廣。其他如化療[24]、干擾素治療[49]，可見個案報(bào)道，本研究中未有上述治療病例。

總之，KHE治療趨向個體化策略，即基于KHE疾病變化和表現(xiàn)形式采取不同的治療。手術(shù)切除及西羅莫司療效確切，對于病變局限、邊界尚清者優(yōu)先選擇手術(shù)切除。合并KMP者，往往病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重者有危及生命可能，治療時(shí)應(yīng)先糾正卡梅現(xiàn)象。糖皮質(zhì)激素雖然部分有效，但其容易獲得、見效快、并發(fā)癥輕，仍建議為首選治療KMP手段，病理確診后盡早聯(lián)用西羅莫司。考慮該藥物可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，建議用藥時(shí)根據(jù)月齡及血漿濃度調(diào)整用量，預(yù)防性使用抗生素是否必要需待進(jìn)一步大樣本數(shù)據(jù)研究去驗(yàn)證。合適的病例可聯(lián)合硬化劑注射作為輔助治療，網(wǎng)狀縫扎或可明顯減少西羅莫司的用藥時(shí)間，需要大樣本研究論證。