孟迎平，馮杰，魏華,3，張志鴻,3,

（1.南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，江西南昌 330047；2.南昌市檢驗檢測中心，江西南昌 330012；3.南昌大學中德聯(lián)合研究院，江西南昌 330047）

高尿酸血癥是一種因嘌呤代謝紊亂和尿酸形成與分泌失衡導致的代謝性疾病，與代謝性酸中毒、腎功能不全也存在密切關系。隨著人民生活水平不斷提升，生活方式和飲食模式發(fā)生了質的變化，高蛋白、高果糖和高嘌呤的食物攝入量不斷增加，導致人群中高尿酸血癥發(fā)病率不斷攀升，且患病年齡趨于年輕化。據(jù)統(tǒng)計，沿海地區(qū)患高尿酸血癥的人群比例較高，如日本達20%～25%，美國為21.0%以及中國大陸為13.3%。高尿酸血癥不僅是痛風的主要風險因素，而且會誘發(fā)腎功能損傷，加速II 型糖尿病和心血管疾病的發(fā)展，給公眾健康和社會造成巨大負擔，已成為威脅人類健康的第二大代謝性疾病。

低嘌呤食物的攝入可以有效預防高尿酸血癥癥狀，但無法治療高尿酸血癥。目前治療高尿酸血癥主要依賴藥物治療，如抑制尿酸生成的藥物（別嘌呤醇和非布司他等），以及促進尿酸排泄的藥物（苯溴馬隆和丙磺舒等），前者通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶發(fā)揮降血尿酸濃度作用；后者通過抑制近曲腎小管細胞尿酸轉運蛋白，減少尿酸分泌后重吸收，從而促進尿酸分泌。然而，上述藥物在臨床應用中會損害腎臟和胃腸道功能等。因此，尋找安全、有效防治高尿酸血癥的新型手段具有重要科學意義。

腸道中存在數(shù)以萬億計的微生物，其在尿酸排泄過程中存在著重要作用。正常人體內(nèi)的尿酸大部分通過腎臟由尿液排出，約30%進入腸道被菌群代謝分解。隨著腸道菌群調(diào)控機體健康的研究不斷深入，腸道菌群與高尿酸血癥的關系越來越清晰，且腸道菌群構成的微生態(tài)系統(tǒng)已被認為是高尿酸血癥治療的新靶點?；诖?，本文綜述了高尿酸血癥發(fā)病特征，飲食對高尿酸血癥的誘導作用，以及腸道菌群與高尿酸血癥的關聯(lián)性和相關機制。此外，還總結了具有降解尿酸作用的益生菌在緩解高尿酸血癥方面的功效，為進一步解析腸道菌群，包括益生菌參與尿酸代謝的研究提供參考。

1 高尿酸血癥的特征與發(fā)病機制

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，典型特征表現(xiàn)為嘌呤代謝紊亂致血液中尿酸水平異常升高，即女性的血尿酸濃度大于360 μmol/L（6.0 mg/dL），男性的大于420 μmol/L（7.0 mg/dL），可直接提高痛風的發(fā)生率，嚴重的患者會導致關節(jié)變形或僵硬，甚至導致腎臟損傷，增加尿毒癥發(fā)生率。該疾病發(fā)生的主要原因是機體嘌呤代謝紊亂，尿酸在肝臟的合成和在腎臟及腸道中排泄不平衡。人體內(nèi)80%以上的尿酸源于內(nèi)源性嘌呤代謝，主要由受損和死亡細胞的核酸、腺嘌呤和鳥嘌呤中合成而來；20%左右來源于外源性嘌呤，其主要在肝臟和腸道中合成。由于進化導致人體先天性缺失血尿酸降解的尿酸酶，使尿酸不能代謝為可溶性且易于被清除的尿囊素。腎是尿酸排泄的主要途徑，約2/3 的尿酸通過腎排泄途徑進入尿液，剩下的1/3 通過腸道排泄，其中尿酸在腎臟的處理包含四個過程，即腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后再吸收。因此，腎小球的濾過減弱、腎小管重吸收增強、腎小管分泌被抑制以及尿酸鹽結晶的沉積增加，均可導致尿酸排泄障礙并引起高尿酸血癥，相關發(fā)病機制總結如圖1 所示。因此，尿酸的異常積累需要及時干預，長期紊亂就可能會引起高尿酸血癥及其他相關疾病。目前，研究認為腎臟中相關尿酸鹽轉運蛋白參與了尿酸的跨膜轉運、重吸收和再分泌，在維持體內(nèi)尿酸穩(wěn)態(tài)中起到關鍵作用，如葡萄糖轉運蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）以及尿酸鹽陰離子轉運蛋白1（urate anion transporter 1，URAT1）等分別位于近端腎小管細胞的頂端膜和基底外側膜，主要負責尿酸的重吸收；有機陰離子轉運蛋白家族成員1（organic anion transporter，OAT1），以及三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白（adenosine triphosphate binding box transporter G2，ABCG2）等分別位于基底外側膜和頂端膜，負責尿酸的分泌。

圖1 高尿酸血癥的發(fā)病機制Fig.1 Pathogenesis mechanism of hyperuricemia

2 飲食與高尿酸血癥的關聯(lián)性

飲食與代謝性疾病的關系日益突出，已受到大眾的關注。不良飲食習慣主要通過影響腸道菌群來干預機體的營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應，從而與代謝性疾病發(fā)生關聯(lián)。近年來，高尿酸血癥的發(fā)病率呈持續(xù)攀升趨勢，與飲食習慣存在重要的因果關系。如駱賢亮等通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲食誘導的尿酸產(chǎn)生量占體內(nèi)總尿酸量的五分之一。研究表明，高果糖、高嘌呤（動物內(nèi)臟、紅肉和海鮮等）和高脂飲食可直接引起尿酸、尿素氮和血肌酐水平顯著升高以及機體炎癥的產(chǎn)生；還可直接導致腸道微生物組成發(fā)生變化，表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌比例降低，致病菌比例明顯增加；而這一變化促使尿酸積累增多和排泄減少以及黃嘌呤氧化酶活性增加，加劇高尿酸血癥癥狀；另外，高尿酸血癥還可以反向加劇腸道菌群紊亂和尿酸含量，具體過程可總結為如圖2 所示。飲食是影響胃腸道微生物結構和功能的關鍵因素，不僅可以改變其多樣性，還可以引起微生物代謝產(chǎn)物的改變，且這種影響隨著時間的推移而加劇。因此，避免長期攝入糖果、海鮮和油炸等誘導高尿酸血癥的食品（表1），是有效預防體內(nèi)尿酸含量升高和人體腸道功能紊亂的可行策略。另外，一些特定食物（如乳制品、櫻桃和芹菜等）能發(fā)揮膳食緩解高尿酸血癥的作用。

表1 常見誘導高尿酸血癥的食物Table 1 Common diet which induced hyperuricemia

圖2 飲食、腸道菌群和高尿酸血癥三者關系Fig.2 Relationship between dietary,gut microbiota and hyperuricemia

2.1 高果糖飲食

果糖作為甜度最高的天然糖，廣泛應用于食品，如軟飲料、果汁和烘培食品。果糖在小腸中被吸收，在肝臟中代謝；其在分解過程中消耗大量的ATP，最終導致ATP 耗竭，產(chǎn)生過量的AMP，使其降解成次黃嘌呤，最終分解為尿酸、乳酸等代謝中間產(chǎn)物，導致血尿酸水平異常升高。果糖的分解過程中還會使機體發(fā)生能量代謝應激、炎性反應以及內(nèi)皮功能障礙，最終導致高尿酸血癥、糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化等代謝性疾病。近年來果糖攝入量逐年攀升，其攝入量與人群高尿酸血癥發(fā)病比率呈一定的正相關性。Yerlikaya 等發(fā)現(xiàn)高果糖飲食可在短期內(nèi)使腸道微生物的多樣性明顯變少，厚壁菌門豐富度增加，擬桿菌門豐富度降低，進一步使腸道內(nèi)的短鏈脂肪酸含量減少；而且在宿主體內(nèi)高糖飲食會誘發(fā)“內(nèi)毒素血癥狀態(tài)”，引起慢性炎癥發(fā)生。同樣地，Do 等也發(fā)現(xiàn)在高果糖飲食喂養(yǎng)的小鼠中，腸道微生物多樣性下降，表現(xiàn)為擬桿菌門比例較低，變形菌門比例明顯增加。Silva 等發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠組相比，果糖喂養(yǎng)組會促使膽汁酸和?；撬岙a(chǎn)生增加，從而誘導宿主代謝紊亂，進一步損害腸道屏障的完整性。Ebrahimpour-Koujan 等對果糖攝入量與高尿酸血癥的關系進行分析，發(fā)現(xiàn)含糖軟飲料和果糖攝入與成年人中的高尿酸血癥風險增加存在正相關。綜上，有效控制高果糖飲食可恢復腸道菌群平衡，最終減少高尿酸血癥的發(fā)生率。然而，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)高果糖飲食與高尿酸血癥高發(fā)病率無明顯關系，如Sun 等對美國健康與營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫中1999～2004 間的數(shù)據(jù)進行分析，未發(fā)現(xiàn)健康人群高果糖飲食與高尿酸血癥患病率之間的相關性；另外Yu 等也發(fā)現(xiàn)健康人體攝入高果糖玉米糖漿與蔗糖攝入的代謝特點相似，尿酸含量無顯著差異。因此，高果糖飲食在何種情況下容易誘導高尿酸血癥還需深入論證。

2.2 高嘌呤飲食

嘌呤是食物中存在的一種天然物質，幾乎存在于所有食物中，且嘌呤含量、種類對尿酸水平有很大影響。機體攝入高嘌呤含量的食物，如海鮮、肉類和酒精飲料等，會使人體內(nèi)核酸增加而造成代謝產(chǎn)物尿酸含量過多，導致高尿酸血癥的發(fā)生，并進一步改變?nèi)梭w內(nèi)腸道菌群的結構和多樣性。黃勝男等研究發(fā)現(xiàn)，普通飼料拌入15 g/kg 酵母干粉制成的高嘌呤飼料喂養(yǎng)鵪鶉動物能誘導高尿酸血癥，并改變鵪鶉腸道菌群結構，另外發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）的含量、黃嘌呤氧化酶（XO）活性與血尿酸水平呈正相關。Cao 等在飲食誘導小鼠高尿酸血癥模型實驗中發(fā)現(xiàn)，高嘌呤飲食導致腸道菌群中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量降低。同時，Liu 等建立高嘌呤飲食誘導的高尿酸血癥大鼠模型，采用16S rDNA 測序分析其腸道微生物的變化，結果顯示，克里斯滕森菌科和均與高尿酸血癥存在相關性；進一步為了分析腸道菌群對高嘌呤誘導的高尿酸血癥中潛在作用，將高尿酸血癥和正常大鼠的糞便微生物移植到正常受體大鼠體內(nèi)比較其尿酸的含量，結果表面高尿酸血癥大鼠糞便微生物群為供體時，受體大鼠尿酸含量明顯升高。因此，提示著腸道微生物群在高嘌呤飲食誘導的高尿酸血癥中發(fā)揮了重要作用。

2.3 高脂飲食

長期攝入高脂食物也容易導致尿酸水平升高，并誘導高尿酸血癥。2018 年，Yu 等研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)喂養(yǎng)大鼠含10%酵母提取物的高脂飼料6 周，能成功誘導高尿酸血癥模型，其腸道菌群也發(fā)生改變，并且擬桿菌屬和雙歧桿菌屬的變化與Guo 等實驗發(fā)現(xiàn)的結果相一致。Hsu 等發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠比正常飼料喂養(yǎng)的大鼠體重以及尿酸含量明顯增加，且植物乳桿菌GKM3 可能通過改變腸道微生物群組成，降低尿酸含量。Sun 等發(fā)現(xiàn)長期高脂飲食的C57BL/6 小鼠會出現(xiàn)蛋白尿、血尿素氮和肌酐積累、腎臟功能障礙以及腎小管細胞凋亡增加等。因此，限制高果糖、高嘌呤、高脂等飲食的攝入量有助于預防高尿酸血癥。

3 腸道菌群與高尿酸血癥的關聯(lián)性

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝紊亂的代謝性疾病，常伴有促炎因子和氧化應激水平升高，及腸道菌群生態(tài)失調(diào)等現(xiàn)象。近年來，大量研究表明腸道菌群的生態(tài)失調(diào)與高尿酸血癥存在密切關系。腸道負責三分之一的尿酸排泄，當尿酸被分泌到腸道時，它會迅速被代謝。此外，腸道微生物產(chǎn)生一些影響宿主代謝的小分子物質如短鏈脂肪酸（SCFAs），被認為對調(diào)節(jié)人類健康至關重要。長期攝入高果糖、高嘌呤和高脂等食物，將改變腸道菌群結構與組分，從而影響其參與嘌呤與尿酸代謝和分泌活動，導致機體血尿酸水平升高；同時，升高的血尿酸會反向誘發(fā)機體及腸道的慢性炎癥，改變腸道內(nèi)環(huán)境，從而影響菌群種類分布及數(shù)量的變化，加重機體高尿酸血癥癥狀，即腸道菌群與高尿酸血癥的影響是雙向的、相互的。另外，在高尿酸血癥小鼠中發(fā)現(xiàn)某些菌屬的增加可能與較高的血尿酸水平呈正相關。例如，Guo等通過16S rDNA 測序發(fā)現(xiàn)，痛風患者腸道微生物中糞便擬桿菌、解木聚糖擬桿菌豐度相對健康機體更高，而普氏棲糞桿菌、假鏈狀雙歧桿菌卻相反；Shao 等通過核磁共振氫譜及高通量測序技術分析了痛風患者和健康人群各26 份糞便樣品，發(fā)現(xiàn)痛風患者的糞便菌群多樣性明顯下降，而擬桿菌屬、紫單胞菌科和厭氧繩菌科等致病性細菌類群的豐富度卻顯著升高。更多關于高尿酸血癥機體腸道菌群的特征詳見表2。綜上，提示腸道菌群與高尿酸血癥的發(fā)病機制有關，未來可成為緩解和治療高尿酸血癥及相關疾病的新靶點。

表2 高尿酸血癥機體腸道微生物的特征Table 2 Characteristics of intestinal microbiome in hyperuricemia organism

目前，隨著高尿酸血癥與腸道菌群關聯(lián)性研究不斷取得新突破，其發(fā)病機制被進一步闡明，特征腸道菌群已成為研究高尿酸血癥治療策略的新靶點。Guo 等通過建立痛風患者與健康人群之間腸道菌群的差異模型，用于痛風患者的早期診斷，準確率高達88.9%；Armour 等研究了2000 份人類糞便菌群數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)多樣性、多樣性和分散性的變化與類風濕性關節(jié)炎存在特定關系，其基于微生物功能變化構建了回歸模型，可以準確區(qū)分疾病患者和健康人群。因此，通過患者糞便菌群結構差異來診斷高尿酸血癥或痛風患者將成為一種新型診斷方法。

4 基于腸道菌群的高尿酸血癥調(diào)控機制

由于尿酸是嘌呤（腺嘌呤和鳥嘌呤等）代謝的最終氧化產(chǎn)物，大量攝入富含嘌呤的食物會導致血尿酸含量升高，進而增加患高尿酸血癥的風險。飲食誘導的高尿酸血癥患者尿酸水平很高，主要由嘌呤代謝產(chǎn)生，而腸道中豐富的細菌可以直接促進腸道的嘌呤和尿酸代謝，或者可以分泌有活性的尿酸氧化酶參與嘌呤代謝，將尿酸分解為水溶性的、對人體無毒的尿囊素。早在1952 年，Buzard 等率先通過體外抑菌實驗證明，腸道細菌對尿酸具有分解作用。同時，梭狀芽孢桿菌科也具有降解尿酸的能力。隨著腸道菌群功能研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)指出，腸道菌群不僅與高尿酸血癥的發(fā)生有關，而且與高尿酸血癥的治療效果息息相關。以腸道菌群為靶點的高尿酸血癥調(diào)控策略可概括如下：

4.1 腸道菌群促進嘌呤和尿酸的代謝

血尿酸水平是判定高尿酸血癥的關鍵指標，尿酸為嘌呤代謝終產(chǎn)物。正常情況下，因人類自身無法合成尿酸代謝所需的尿酸酶，進入血液的尿酸三分之二通過腎臟經(jīng)腎小管分泌隨尿液排出，而剩下的三分之一通過腸道排泄。然而，嘌呤代謝紊亂后，血尿酸含量持續(xù)異常升高，導致高尿酸血癥發(fā)生。大量研究表明，腸道微生物參與嘌呤和尿酸的代謝，如腸道中乳酸菌、假單胞菌屬等具有合成尿酸酶的能力；Crane發(fā)現(xiàn)當尿酸被分泌到腸道內(nèi)時，會被大腸桿菌快速代謝，可促進體內(nèi)嘌呤的氧化代謝，降低尿酸含量；Yasiri 等報道，通過改良培養(yǎng)基篩選出能夠合成尿酸代謝必需的尿酸酶的短乳桿菌SF121，能夠將尿酸降解為尿囊素和終產(chǎn)物尿素。因此，通過調(diào)節(jié)腸道微生物促進嘌呤和尿酸的分解代謝，減少嘌呤和尿酸在腸道的吸收，在緩解高尿酸血癥加劇中具有重要意義。

4.2 調(diào)節(jié)腸道菌群來恢復靶標性微生物

高尿酸血癥是一種會使機體內(nèi)分泌短鏈脂肪酸的有益菌群數(shù)量顯著降低，而使致病菌群增加的炎癥性疾病，如雙歧桿菌與乳桿菌等有益菌數(shù)量在高尿酸血癥患者體內(nèi)顯著降低，因此一些特征菌屬可能被作為未來診治高尿酸血癥的靶標性微生物。研究發(fā)現(xiàn)，給高尿酸血癥C57BL/6 小鼠灌胃雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌后，腸道菌群平衡能得到恢復，且菌群中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量增加；王雨等研究表明菊苣提取物可通過改善模型動物腸道組織形態(tài)，及調(diào)節(jié)腸道菌群宏觀結構（減少大腸桿菌、糞腸球菌數(shù)量，增加雙歧桿菌數(shù)量）來顯著降低高尿酸血癥大鼠尿酸、脂多糖等含量；Guo 等通過敲除小鼠尿酸氧化酶基因構建了高尿酸血癥模型，證實了給高尿酸血癥小鼠灌胃菊粉七周后可增加微生物多樣性，并提高有益菌（如阿克曼氏菌和瘤胃球菌屬等）的相對豐富度，同時促進了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。因此，補充益生菌、益生元和藥食同源等物質可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復高尿酸血癥缺失的靶標性微生物。

4.3 促進腸道菌群參與尿酸排泄

嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸約三分之一通過腸道排泄，腸道排泄尿酸依賴尿酸轉運蛋白及腸道益生菌。體內(nèi)益生菌數(shù)量多，有害菌數(shù)量少，才能保證轉運蛋白正常發(fā)揮功能。一般來說，腸道微生物的紊亂會引起短鏈脂肪酸和氨基酸等代謝產(chǎn)物的波動，這些代謝產(chǎn)物被認為是宿主和腸道微生物之間的媒介。Shao 等發(fā)現(xiàn)代謝組的變化可能包括尿酸排泄、嘌呤代謝和炎癥反應有關的代謝產(chǎn)物的改變，主要表現(xiàn)為葡萄糖、乙酸、琥珀酸和一些氨基酸的上調(diào)，苯丙氨酸、纈氨酸和瓜氨酸的表達下調(diào)；其中乙酸、葡萄糖和琥珀酸參與能量代謝，促進尿酸排泄，緩解高尿酸血癥。在高尿酸血癥誘導的腎病模型中，氨基酸代謝紊亂，絲氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺表達下調(diào)，甘氨酸、羥脯氨酸和丙氨酸表達上調(diào)；同時腸道菌群紊亂，黃桿菌屬、香味菌屬和棒狀桿菌屬等條件致病菌顯著增加，產(chǎn)短鏈脂肪酸的羅伊氏菌屬等顯著減少，說明腸道菌群或氨基酸代謝在高尿酸血癥腎病的發(fā)病機制中起重要作用。因此，通過腸道菌群改善嘌呤代謝紊亂，促進尿酸排泄，可以緩解高尿酸血癥。

另外，腸道微生物可分泌部分尿酸轉運體，從而介導腸道內(nèi)尿酸的重吸收和排泄，其中轉運體功能障礙引起腸道尿酸排泄減少是高尿酸血癥的常見原因。ABCG2 是調(diào)節(jié)腸道尿酸排泄和較為重要的尿酸轉運蛋白，分布于小腸和大腸的不同部位。Matsuo等發(fā)現(xiàn)，ABCG2 介導的腸道尿酸排泄減少，可引起高尿酸血癥；也有學者發(fā)現(xiàn)，在慢性腎病患者中，ABCG2 功能喪失會導致高尿酸血癥，但在腎功能正常的患者中則不會。綜上，基于微生物分泌的尿酸轉運蛋白ABCG2 在腸道尿酸排泄中的調(diào)節(jié)作用，可作為預防和治療高尿酸血癥的一條途徑。

4.4 借助腸道菌群代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用

腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）不僅是宿主某些細胞的能量來源，而且可通過介導炎癥因子表達，對宿主機體健康發(fā)揮重要作用。2020 年Rosser 等證明，補充丁酸可調(diào)節(jié)血清素的衍生代謝物5-羥基吲哚-3-乙酸的水平，增加調(diào)節(jié)性B 細胞的功能，進而抑制關節(jié)炎的癥狀。類似研究表明，腸道微生物和其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸在炎癥性痛風的發(fā)展過程中起著至關重要的作用。Vieira 等在無菌小鼠關節(jié)內(nèi)注射尿酸鹽晶體構建了痛風模型，補充乙酸鹽可緩解炎癥反應，并誘導中性粒細胞凋亡；Guo 等研究發(fā)現(xiàn)痛風患者腸道微生物多樣性與丁酸含量呈正相關，其特征是痛風患者腸道微生物多樣性降低，同時，丁酸合成顯著下降。丁酸在機體腸道中的保護機制包括提供腸粘膜上微生物代謝所需能量、促進腸絨毛的生長、增加腸道免疫功能等。因此，丁酸生物合成下降會引起宿主的一系列炎癥反應。

5 益生菌調(diào)節(jié)

益生菌在預防和治療代謝性疾病中發(fā)揮著調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、增強免疫防御系統(tǒng)、保持腸道屏障完整等功能。研究表明攝入有效益生菌能預防尿酸的積累，然而，僅有少數(shù)研究將益生菌的抗高尿酸血癥作用和其腸道菌群的調(diào)控聯(lián)系起來，如表3 所示。一方面，補充益生菌可直接減少尿酸、尿素氮和血肌酐含量的積累，還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物間接降低尿酸水平。例如，Cao 等發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥小鼠灌胃植物乳桿菌和雙歧桿菌一周后，維持了腸道菌群平衡，增加了雙歧桿菌和乳桿菌的豐度，另外血清中尿酸和脂多糖水平以及黃嘌呤氧化酶活性明顯下降；Garcia-Arroyo 等發(fā)現(xiàn)灌胃嗜酸乳桿菌KB27 和鼠李糖乳桿菌KB79 與益生元（低聚木糖）組合物能夠提高氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠體內(nèi)乳酸桿菌屬的豐度，降低放線菌科的豐富度，從而防止高尿酸血癥和腎損傷；王力等利用大鼠構建高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)灌胃酪酸梭菌CGMC0313.1（1.5×10CFU/d）可有效降低血尿酸水平，同時抑制炎癥因子的生成；Wu 等發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵乳桿菌JL-3 可以顯著降低高尿酸血癥小鼠的尿酸、炎癥標志物以及氧化應激指標，還可以調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)；同樣地，張曉暉等發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌ZXH-1304S 在體內(nèi)外可顯著降解肌酐和尿酸的含量。另一方面，乳酸菌可以通過減少腸道內(nèi)嘌呤的吸收來降低血尿酸水平和高尿酸血癥的發(fā)生率。例如，給果糖誘導的高尿酸血癥小鼠灌胃短乳桿菌DM9218，能降解腸道中的中間代謝物肌酐，增加腸道屏障功能，降低尿酸和黃嘌呤氧化酶活性，并對肝損傷具有一定的保護作用。另外，Ni 等發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌R31、鼠李糖乳桿菌R28-1 和羅伊氏乳桿菌L20M3 可通過不依賴嘌呤降解的方式促進短鏈脂肪酸的產(chǎn)生來維持腸道菌群平衡，抑制血清和肝臟中黃嘌呤氧化酶的活性。最近，有文獻報道糞菌移植（FMT）是進一步研究益生菌對高尿酸血癥小鼠的有益作用是否來源于其對腸道微生物調(diào)節(jié)的有效手段。此外，益生菌可以降低機體對嘌呤的吸收、分泌尿酸代謝相關酶以及參與尿酸酶和尿囊素酶的合成，從而降低血液中尿酸水平。因此，補充特異性益生菌來調(diào)節(jié)腸道微生物群，維持腸道穩(wěn)態(tài)，可作為一種有效預防和治療飲食誘導的高尿酸血癥的策略。

表3 益生菌靶向腸道菌群改善高尿酸血癥的機制Table 3 Mechanism of probiotics in improving hyperuricemia targeting the gut microbiota

6 展望

高尿酸血癥在我國患病率逐年增高，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，其中高果糖、高嘌呤和高脂飲食能誘導高尿酸血癥已成為共識。研究表明，腸道菌群與高尿酸血癥存在密切的關系，且疾病機體腸道菌群的多樣性和短鏈脂肪酸的含量會發(fā)生變化。通過膳食或者益生菌干預可以改善高尿酸血癥相關的腸道菌群組成，并提高功能性菌屬的含量，提示基于腸道菌群的調(diào)節(jié)是未來診治高尿酸血癥的有效策略，其相關機制有待于進一步闡述。由于益生菌、益生元和藥食同源食材均具有其特定功能，已有研究表明其在治療高尿酸血癥中發(fā)揮著有益作用，因此篩選特定功能益生菌、益生元或者藥食同源，并構建其協(xié)同關系，將有利于促進尿酸代謝或腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，從而降低高尿酸血癥的發(fā)病率。此外，糞菌移植通過改變腸道菌群也被認為是潛在治療飲食誘導的高尿酸血癥的有效途徑，值得進一步探究。