母光頔， 李佳怡， 高云娟， 趙 旭， 王伽伯， 柏兆方， 肖小河， 郭玉明

1 貴州中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院， 貴陽(yáng) 550025； 2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部， 北京 100039；3 北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院， 北京 102488

2021年世界患者安全日提出了“孕產(chǎn)婦和新生兒的安全照護(hù)”的主題[1]，強(qiáng)調(diào)了女性妊娠期安全合理用藥的重要性。妊娠女性屬于藥物治療的特殊人群，其生理狀態(tài)及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)與普通人群比較均有明顯差異，且妊娠期用藥對(duì)胎兒的發(fā)育可能有一定的影響[2-3]。用藥安全涉及母嬰兩代人，關(guān)系著整個(gè)家庭和社會(huì)，是全社會(huì)廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)問題。然而，由于妊娠女性人群的特殊性，其用藥安全風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的評(píng)估資料卻非常缺乏。因此，有必要對(duì)妊娠女性用藥安全開展較為合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究。本研究通過對(duì)妊娠女性藥物相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)報(bào)告的關(guān)聯(lián)性分析和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，挖掘其肝損傷潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，以期為妊娠女性用藥安全提供警示。

1 資料與方法

1.1 資料來源及提取 數(shù)據(jù)來源于課題組創(chuàng)建的中草藥肝損傷云系統(tǒng)(hilicloud.net)中2012年1月1日—2016年12月31日ADR自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)檢索關(guān)鍵詞為“藥物性肝損傷”“肝功能異常”“轉(zhuǎn)氨酶異?！薄案螕p傷”“中毒性肝病”或可能是藥物誘發(fā)的肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告；(2)報(bào)告中標(biāo)注有“妊娠”“殺胚”“流產(chǎn)”“葡萄胎”等關(guān)鍵詞的人群；(3)根據(jù)世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(WHO-UMC)的ADR因果判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能有關(guān)、很可能有關(guān)、肯定有關(guān)的報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等非藥源性肝損傷的報(bào)告；(2)判斷為“藥物性肝損傷”，但根據(jù)WHO-UMC 的ADR 因果評(píng)價(jià)為無(wú)法評(píng)價(jià)、待評(píng)價(jià)、可能無(wú)關(guān)的報(bào)告；(3)服藥史不詳；(4)重復(fù)上報(bào)的報(bào)告。分析相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)采用的非妊娠女性人群數(shù)據(jù)來源于本數(shù)據(jù)庫(kù)中滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的(1)、(3)及所有排除標(biāo)準(zhǔn)的非妊娠女性。

為保證報(bào)告的篩選質(zhì)量，由兩名三年資歷以上主治醫(yī)師依據(jù)中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估“整合證據(jù)鏈法”[5]獨(dú)立進(jìn)行臨床再評(píng)價(jià)，并對(duì)藥物名稱等關(guān)鍵要素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.2 統(tǒng)計(jì)指標(biāo) 采集患者基本信息(年齡、性別、原患疾病等)、藥物情況(藥品名稱、用藥原因等)、不良反應(yīng)信息(不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel 2019進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、整理、清洗和匯總，SPSS 26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用報(bào)告比值比(ROR)進(jìn)行藥物相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析[6]，當(dāng)ROR>1且95%CI下限>1，則提示該藥物與肝損傷風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性，ROR值越大，則風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性越強(qiáng)[7-11]。

2 結(jié)果

2.1 妊娠女性藥物相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)基本情況 共納入1112份妊娠女性藥物相關(guān)肝損傷ADR報(bào)告，其中嚴(yán)重ADR報(bào)告[12]占全部ADR報(bào)告的1/3以上。總體預(yù)后情況較好，其中60.70%患者好轉(zhuǎn)，26.00%痊愈，其余為不詳和未好轉(zhuǎn)。用藥原因主要為治療侵蝕性葡萄胎、異位妊娠、妊娠合并甲狀腺功能障礙、人流不全及先兆流產(chǎn)等，涉及甲氨蝶呤、米非司酮、利托君、黃體酮等38種藥物，其中報(bào)告頻數(shù)排名前十的藥物及報(bào)告頻數(shù)見表1。

在納入的1112份ADR報(bào)告中，134份報(bào)告存在聯(lián)合用藥(圖1)，其中甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮用于終止異位妊娠的報(bào)告頻次最高。

圖1 妊娠女性聯(lián)合用藥及其用藥原因分析Figure 1 Combined use of drugs in pregnancy

對(duì)妊娠女性的聯(lián)合用藥情況分析發(fā)現(xiàn)，侵蝕性葡萄胎聯(lián)合用藥肝損傷報(bào)告占比達(dá)到31.11%，可疑損肝藥物多見于化療藥物聯(lián)合治療方案，如EMA-CO方案(依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿)等[13-16]，提示化療藥物聯(lián)合治療方案對(duì)妊娠女性的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)予以警惕，并及時(shí)關(guān)注患者肝功能的改變。

2.2 妊娠女性用藥相關(guān)肝損傷相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析 采用ROR對(duì)可疑損肝藥物進(jìn)行相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析，其中甲氨蝶呤(ROR=37.52，95%CI：31.35～44.89)、黃體酮(ROR=7.33，95%CI：2.75～19.59)、地屈孕酮(ROR=6.58，95%CI：2.20～19.69)的ROR均大于1(圖2)。

2.3 妊娠與非妊娠女性甲氨喋呤用藥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析 為進(jìn)一步探討甲氨蝶呤在妊娠女性中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，本研究篩選出同時(shí)期非妊娠女性使用甲氨蝶呤的355例報(bào)告進(jìn)行對(duì)比分析。

分析發(fā)現(xiàn)，妊娠女性年齡中位數(shù)為30歲，非妊娠女性年齡中位數(shù)為45歲，非妊娠女性的ADR報(bào)告主要集中在20歲及以下(20.00%)和41～70歲(54.65%)，兩組年齡差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；妊娠女性使用甲氨蝶呤主要用于終止妊娠，非妊娠女性使用甲氨蝶呤主要治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腫瘤的化療(圖3)。

表1 藥物相關(guān)肝損傷ADR報(bào)告頻數(shù)排名前十的藥物Table 1 Reporting frequency of liver-related ADR for Top 10

注：僅分析肝損傷ADR報(bào)告頻次≥3(a≥3)的藥物。

用藥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，妊娠女性(ROR=37.52，95%CI：31.35～44.89)使用甲氨蝶呤的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較非妊娠女性強(qiáng)(ROR=1.71，95%CI：1.47～4.36)。妊娠組肝損傷ADR發(fā)生的潛伏期中位數(shù)為5 d，而非妊娠組為10 d，妊娠女性使用甲氨蝶呤至肝損傷發(fā)生的累積劑量中位數(shù)為210 mg，非妊娠女性的累積劑量中位數(shù)為330 mg，兩組累積劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示妊娠女性使用甲氨蝶呤發(fā)生肝損傷的敏感性明顯增強(qiáng)。

3 討論

本研究中妊娠女性藥物相關(guān)肝損傷涉及的品種有甲氨蝶呤、米非司酮、利托君、黃體酮、丹參注射液、丹紅注射液等38種，除終止妊娠的處方用藥外還涉及萬(wàn)古霉素、硝苯地平、頭孢曲松等已知有肝損傷的藥物[17-21]。進(jìn)一步對(duì)三種肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較強(qiáng)的甲氨蝶呤、黃體酮、地屈孕酮藥物報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)回溯，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮與黃體酮為聯(lián)合用藥，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研，地屈孕酮尚無(wú)肝損傷相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，提示甲氨蝶呤、黃體酮與肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較強(qiáng)，警示了妊娠女性使用這兩種藥物的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。地屈孕酮的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因果評(píng)估有待進(jìn)一步考查。

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、異位妊娠、白血病等疾病的常用藥物，其肝臟毒性、消化道不適等不良反應(yīng)較為常見[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤在妊娠女性中的肝損傷報(bào)告頻次及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于其他藥物，且與非妊娠女性發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異，可能與機(jī)體特殊狀態(tài)及用藥適應(yīng)證差異密切相關(guān)，考慮為女性妊娠期激素水平改變等特殊機(jī)體狀態(tài)導(dǎo)致對(duì)肝損傷的易感性增加，這與特異質(zhì)肝損傷“三因致毒”機(jī)制極為相似[24-25]。甲氨蝶呤目前作為異位妊娠及侵蝕性葡萄胎的一線用藥[26-27]，使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能變化，最大程度避免對(duì)妊娠女性肝臟的損害。

黃體酮臨床上多用于先兆流產(chǎn)、黃體功能不足、經(jīng)前期緊張綜合征等，其不良反應(yīng)常涉及中樞及外周神經(jīng)、消化系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)、器官損害[28]。本研究發(fā)現(xiàn)黃體酮與肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性顯著高于其他藥物，因此在使用黃體酮時(shí)，尤其是伴有基礎(chǔ)肝病的妊娠女性患者需密切關(guān)注其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，避免嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

綜上所述，女性妊娠期間，體內(nèi)相關(guān)激素(如雌激素、孕激素)水平升高、合并疾病導(dǎo)致用藥情況復(fù)雜等，可能會(huì)引起該人群對(duì)肝損傷的易感性增加。針對(duì)此情況，對(duì)妊娠女性用藥提出以下三點(diǎn)建議：(1)盡量減少有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用，多種藥物聯(lián)合使用應(yīng)充分評(píng)估其安全性；(2)妊娠期用藥應(yīng)充分考慮機(jī)體狀態(tài)對(duì)藥物肝損傷敏感性的影響，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者的肝功能變化；(3)科學(xué)合理使用保肝類藥物進(jìn)行輔助治療等。

圖3 妊娠女性與非妊娠女性使用甲氨蝶呤的年齡分布及疾病Figure 3 Age distribution and disease of methotrexate use in pregnant and non-pregnant women

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：母光頔、李佳怡承擔(dān)數(shù)據(jù)分析及論文撰寫；高云娟、趙旭承擔(dān)數(shù)據(jù)采集分析;王伽伯、柏兆方、肖小河對(duì)本文進(jìn)行了方法學(xué)指導(dǎo)及論文修改；郭玉明承擔(dān)方案設(shè)計(jì)與論文撰寫。