鄭琳琳， 何 輝， 孔笑華， 周耘輝， 劉寧寧， 周 琳

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 鄭州 450052； 2 河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校， 鄭州 451191

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系統(tǒng)急重癥，全球年發(fā)病率為34/10萬[1]，病死率高(20%～40%)[2]。AP誘因多見于膽源性(54.4%)、高脂血癥(14.4%)和酒精性(14.2%)[3]，以及腫瘤、遺傳、感染、藥物等。近年來，隨著胰腺癌發(fā)病率增高[4]，以其為代表的腫瘤相關(guān)性AP的發(fā)病也呈日益增高趨勢。由于AP和膽胰壺腹部腫瘤具有相似的臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果，在AP救治過程中，腫瘤極易被漏診，進而影響預(yù)后。為探討腫瘤相關(guān)性AP的臨床特點，本研究回顧性分析腫瘤相關(guān)性AP患者的臨床資料，為其早期全面診治，改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2013年1月—2021年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的8106例AP患者的臨床資料，腫瘤相關(guān)AP共84例作為腫瘤組，從非腫瘤相關(guān)AP患者中隨機抽取360例患者作為非腫瘤組。腫瘤組根據(jù)腫瘤來源又分為壺腹組、胰腺組和膽道組。分析患者一般情況、臨床癥狀、AP初發(fā)至腫瘤確診時間、實驗室和影像學(xué)檢查及腫瘤病理特征，探討腫瘤及非腫瘤AP、以及不同腫瘤部位AP的臨床特征差異。AP患者納入標(biāo)準：(1)臨床診斷為AP；(2)病歷及檢驗資料完整；排除標(biāo)準：(1)年齡小于14歲；(2)孕產(chǎn)婦；(3)病歷資料不全；(4)胰腺及壺腹部術(shù)后。腫瘤組排除標(biāo)準：(1)病理診斷不明；(2)轉(zhuǎn)移性腫瘤。

1.2 研究方法 AP診斷參考《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》[5]，至少需包含以下三項標(biāo)準中的兩項：(1)上腹部持續(xù)性疼痛；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶濃度至少高于正常值上限3倍；(3)腹部影像學(xué)檢查的特征性表現(xiàn)。病情嚴重程度依據(jù)2012年亞特蘭大分類標(biāo)準[6]分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)、重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)。主胰管最大直徑>3 mm被定義為主胰管擴張；膽管直徑>10 mm被視為膽管擴張。采用電話或查詢病史資料的方式進行隨訪，規(guī)定死亡或者失訪為結(jié)局事件。隨訪時間截至2021年10月31日。

2 結(jié)果

2.1 AP發(fā)病概況 2013年—2021年本院腫瘤相關(guān)性AP發(fā)病率為1.04%(84/8106)，期間年發(fā)病率分別為0.29%、0.14%、0.25%、0.23%、0.46%、0.34%、0.81%、3.82%和2.67%，呈上升趨勢。

選擇2019年8月—2021年8月納入的2778例AP患者進行具體病因及占比分析，結(jié)果如下：膽源性(52.5%)、高脂血癥性(16.7%)、特發(fā)性(12.7%)、飲食相關(guān)(9.5%)，還包括感染(0.8%)、酒精(1.4%)、自身免疫(0.4%)、手術(shù)操作(1.5%)、透析(0.1%)、外傷(0.5%)、先天性(0.1%)、血栓(0.0%)、胰管結(jié)石(0.5%)、中毒(0.2%)、藥物(0.1%)、腫瘤(2.4%)、轉(zhuǎn)移瘤(0.2%)和其他(0.3%)。

2.2 一般臨床特征 腫瘤相關(guān)AP平均發(fā)病年齡(56.06±11.50)歲。AP常反復(fù)發(fā)作，平均發(fā)作次數(shù)為1.75次(范圍1～5次)，初發(fā)AP至確診腫瘤平均時間為7.38個月(范圍0.5～120個月)。75例為MAP(89.2%)，8例MSAP(9.5%)，1例SAP(1.2%)。主要癥狀為腹痛(73/84)，偶發(fā)黃疸(10/84)。長期吸煙25例(29.8%)，長期飲酒13例(15.5%)，糖尿病史10例(11.9%)，膽石癥病史18例(21.4%)。21例伴發(fā)腹腔積液，5例腹腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。根據(jù)腫瘤來源部位，胰腺60例、壺腹13例和膽管下部11例。不同來源腫瘤相關(guān)AP的臨床特征比較見表1。

51例經(jīng)手術(shù)獲得大體病理，33例經(jīng)穿刺獲得病理。胰腺組中胰腺頭部40例，頸部4例，體部2例，體尾部13例，尾部1例；胰腺不同部位腫瘤特征比較見表2。依據(jù)病理分類，腺癌48例，腺泡細胞癌2例，鱗狀細胞癌1例，小細胞癌1例，黏液性囊腺瘤6例，實性假乳頭狀瘤1例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤1例。胰腺組中14例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，1例肝合并胰腺體尾部轉(zhuǎn)移，4例侵犯門靜脈和腸系膜血管，1例骨轉(zhuǎn)移。壺腹組中絨毛管狀腺瘤6例，腺癌7例。膽道組中腺癌9例、高級別瘤變伴癌變1例、絨毛狀腺瘤伴癌變1例。壺腹組和膽道組各有1例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

CT受檢率(72/84，85.7%)最高，腫瘤檢出率95.8%(69/72)。CT可表現(xiàn)為胰管彌漫性擴張或囊性病變、胰頭腫塊伴體尾部萎縮、胰腺周圍滲出并輪廓異常。超聲受檢率65.5%(55/84)，腫瘤檢出率83.6%(44/55)，超聲表現(xiàn)為胰腺體積彌漫性增大，內(nèi)部回聲減低，周圍界限不清等。磁共振胰膽管造影(MRCP)受檢率45.2%(38/84)，檢出率97.4%(37/38)。PET-CT受檢率13.1%(11/84)，檢出率81.8%(9/11)。

腫瘤直徑(AUC=0.82，95%CI：0.69～0.95)、CEA(AUC=0.77，95%CI：0.66～0.88)是胰腺組區(qū)別于壺腹及膽道兩組較為有意義的鑒別指標(biāo)，血鈣(AUC=0.68)、CA19-9(AUC=0.66)、白蛋白(AUC=0.65)、血糖(AUC=0.62)、年齡(AUC=0.54)和反復(fù)發(fā)作(AUC=0.53)鑒別作用較弱。經(jīng)過兩兩比較，胰腺腫瘤直徑顯著大于壺腹腫瘤(調(diào)整后P=0.038)和膽道腫瘤(調(diào)整后P=0.020)，CEA顯著高于壺腹腫瘤(調(diào)整后P=0.001)和膽道腫瘤(調(diào)整后P=0.045)。壺腹及膽道兩組腫瘤直徑、CEA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(調(diào)整后P值均>0.05)。

表1 不同部位腫瘤相關(guān)性AP臨床病理特征比較Table 1 Comparison of clinicopathological features of tumor induced AP at different sites

2.3 腫瘤組與非腫瘤組的臨床特征比較 腫瘤組與非腫瘤組AP患者的年齡、反復(fù)發(fā)作、膽管擴張、胰管擴張、嚴重程度、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、白蛋白、堿性磷酸酶、脂肪酶、C反應(yīng)蛋白、血鈣、血糖和甘油三脂比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。經(jīng)logistic多因素回歸分析，反復(fù)發(fā)作、胰管擴張、膽管擴張和白細胞計數(shù)是腫瘤相關(guān)AP的獨立影響因素(表4)。

2.4 治療及預(yù)后 48例行胰十二指腸切除術(shù)，2例行胃鏡下腫物切除術(shù)，1例行內(nèi)鏡下腫物切除與支架置入，3例行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影支架置入術(shù)，3例行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢術(shù)，1例行內(nèi)鏡下空腸營養(yǎng)管置入。8例手術(shù)治療聯(lián)合“吉西他濱+紫杉醇”方案化療，其余行伊立替康+阿帕替尼(2例)、吉西他濱+奧沙利鉑(2例)、FOLFOXIRI(2例)、吉西他濱+替吉奧(1例)、吉西他濱(1例)方案化療。

腫瘤相關(guān)AP患者1、2、3、4年累積生存率為63%、49.3%、39.4%、19.7%；中位生存時間306 d(范圍30～1521 d)。

3 討論

AP的發(fā)病源自不同病因?qū)е碌囊裙茏枞?，胰管?nèi)壓升高損壞導(dǎo)管，激活胰酶后自我消化胰腺和胰周組織，從而誘發(fā)炎癥。腫瘤為AP發(fā)作的非常見誘因，因胰腺炎組織水腫滲出，易干擾腫瘤早期影像診斷，不僅延長住院時間，還可誘發(fā)嚴重并發(fā)癥[7]，影響患者預(yù)后。

本研究顯示，2013年—2021年間腫瘤相關(guān)性AP發(fā)病率呈升高趨勢。腫瘤來源以胰腺為主，尤其是胰腺頭頸部；其次是壺腹和膽管下段。腫瘤特征分析顯示，胰腺腫瘤直徑顯著大于膽道和壺腹腫瘤，提示膽道和壺腹腫瘤可能會有更高的漏診率，更需加強這些部位的影像學(xué)監(jiān)測。病理分析發(fā)現(xiàn)，腺癌、腺瘤和黏液性腫瘤是誘發(fā)AP常見組織學(xué)類型，小細胞癌、腺泡細胞癌、鱗狀細胞癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、實性假乳頭狀瘤相對少見。國外也曾報道非霍奇金淋巴瘤、腺肌瘤等少見腫瘤[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，良惡性腫瘤相關(guān)AP均可誘發(fā)腹腔積液，但惡性腹水多與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。既往研究[9]曾報道，淀粉酶含量高的腹水通常與良性腫瘤相關(guān)。綜上可見，腹水生化及脫落細胞學(xué)檢查對胰腺炎患者的全面診斷有重要意義。

表2 胰腺不同部位腫瘤特征比較Table 2 Comparison of tumor features at different parts of pancreas

表4 腫瘤相關(guān)AP的多因素logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of tumor induced AP

表3 腫瘤相關(guān)AP與非腫瘤相關(guān)AP患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data of patients with tumor induced AP and non-tumor induced AP

本研究中，腫瘤相關(guān)AP患者的腹痛具有顯著的間斷發(fā)作并逐漸加重的特點，與非腫瘤組腹痛逐漸緩解趨勢不同。除腹脹、惡心嘔吐等消化道癥狀[10-11]，腫瘤相關(guān)AP還常伴有反復(fù)發(fā)作、持續(xù)黃疸和體質(zhì)量減輕。因此，AP也可看作是膽胰壺腹部腫瘤的重要臨床表現(xiàn)[7,12-14]。腫瘤相關(guān)AP多見于中老年男性，非腫瘤組以青壯年男性居多。本研究中，腫瘤相關(guān)AP中89.2%為MAP，初發(fā)AP到確診腫瘤平均時間為29.52周；國外曾有研究[13,15]顯示初發(fā)AP到腫瘤確診間隔約34周。AP與腫瘤的同步診斷率不高[16]，一方面與AP作為相對易診斷的急重癥，容易占據(jù)診治重點有關(guān)；另一方面也與胰腺炎組織水腫滲出，易干擾腫瘤早期影像診斷有關(guān)。

實驗室檢查方面，腫瘤組AP也有特異性表現(xiàn)：白細胞計數(shù)顯著低于非腫瘤組，白細胞計數(shù)是腫瘤相關(guān)AP的獨立預(yù)測因素。腫瘤組脂肪酶顯著高于非腫瘤組，而淀粉酶差異無統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)與腫瘤細胞可分泌脂肪酶有關(guān)[17]。CEA是鑒別胰腺組與壺腹、膽道兩組更有意義指標(biāo)，血清CA19-9、CEA和CA125為相對特異性腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤相關(guān)AP中表現(xiàn)為持續(xù)升高或AP對癥治療后無下降趨勢。

影像學(xué)檢查是診斷急性胰腺炎和膽胰壺腹部腫瘤的重要手段。但在炎癥急性期，胰腺的彌漫性改變可掩蓋腫塊[15]。本研究及國外同類研究中，胰腺炎和腫瘤的同時診斷率均不高即可說明這一值得重視的現(xiàn)象。Cho等[18]推薦病因不明的AP患者出院后3個月內(nèi)完善CT檢查排除隱匿的腫瘤。MRCP可明確胰膽管阻塞位置，與增強CT聯(lián)合可增加敏感性，提高腫瘤檢出率。PET-CT可用于CT和MRI難以診斷的病例，評價惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移。除占位性病變外，本研究中胰、膽管擴張均多見于腫瘤組。胰管擴張在胰腺組中常見，顯著多于膽道、壺腹組，而三組膽管擴張陽性率未見顯著差異。胰腺頭頸部腫瘤較體尾部更多見胰、膽管擴張。由此可見，胰管擴張是此類疾病的重要影像學(xué)特征，且不同部位疾病所致胰管擴張的影像學(xué)表現(xiàn)存在差異[19]。單純膽管擴張與胰膽管合流處及膽總管末端異常狹窄有關(guān)；胰膽管同時擴張常見于胰腺疾病，尤其是胰腺惡性腫瘤[20]。胰、膽管擴張分別是腫瘤相關(guān)AP的獨立預(yù)測因素。

治療方面，由于炎癥可加重組織粘連和水腫而增加手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥，從而影響手術(shù)療效[21]，及早控制炎癥進展對后續(xù)治療十分關(guān)鍵。胰十二指腸切除術(shù)是該部位惡性腫瘤重要的根治性治療措施[8]。體積小、良性腫瘤或手術(shù)風(fēng)險大于獲益者可行內(nèi)鏡下治療。腫瘤相關(guān)AP患者4年累積生存率為19.7%，這可能與誘發(fā)AP多為惡性腫瘤有關(guān)?？傊缙谌娴脑\斷對延長生存期至關(guān)重要。

綜上所述，腫瘤相關(guān)AP以中老年男性多發(fā)，臨床表現(xiàn)為MAP、反復(fù)發(fā)作，多伴胰膽管擴張，腫瘤標(biāo)志物CA19-9持續(xù)性升高。另一方面，AP也可視為膽胰壺腹部腫瘤的重要臨床表現(xiàn)。具有前述特征且無典型誘因的AP，需加強AP治療后隨訪及膽胰壺腹部的影像學(xué)監(jiān)測，避免腫瘤漏診影響預(yù)后。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年2月14日經(jīng)由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會審批，批號：2022-KY-0134。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：鄭琳琳和周琳對研究的思路和設(shè)計有關(guān)鍵貢獻；何輝、孔笑華、周耘輝參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；鄭琳琳和劉寧寧參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。