多小勇， 張示杰， 張宏偉， 楊 婧， 王文強(qiáng)， 余林知， 張寶財(cái)， 卓怡呈，賈云超， 彭 妍， 胡 帥

1 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 肝膽外科， 新疆 石河子 832008； 2 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 新疆 石河子 832008

膽囊結(jié)石(gfallstone，GS)全球成人患病率為10%～20%[1]，超過20%的GS患者會(huì)出現(xiàn)膽道絞痛或GS相關(guān)并發(fā)癥，這些并發(fā)癥不僅增加了醫(yī)療費(fèi)用，甚至可能威脅生命[2]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的發(fā)生與一系列主要心血管危險(xiǎn)因素和代謝異常有關(guān)，包括空腹血糖受損、葡萄糖不耐受或糖尿病、胰島素抵抗、促動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常(即TG水平升高和HDL-C降低)、動(dòng)脈高血壓與中心性和全身性肥胖[3-4]。關(guān)于GS與MS是否相關(guān)，不同研究結(jié)果存在差異[5-6]，新疆南疆地區(qū)是GS及MS的高發(fā)區(qū)域，患病率明顯高于全國(guó)平均水平[7]。李衛(wèi)東[8]對(duì)新疆地區(qū)GS的研究顯示，新疆南疆地區(qū)GS患病率為17.5%，高于北疆地區(qū)13.5%，南疆地區(qū)GS患病率明顯高于全國(guó)平均水平。龐鴻瑞等[9]研究結(jié)果顯示，新疆哈薩克族、維吾爾族和漢族60歲及以上老年人MS粗患病率分別為44.3%、28.3%、37.5%，新疆3個(gè)民族老年人群MS患病率在全國(guó)處于較高水平。但關(guān)于南疆地區(qū)GS與MS的相關(guān)性，本地區(qū)尚未有相關(guān)研究報(bào)道，故本研究通過病例對(duì)照的方法探討南疆地區(qū)GS與MS的相關(guān)性，為南疆地區(qū)GS的預(yù)防及診療提供相關(guān)理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年3月—2019年3月在新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第一師醫(yī)院、第二師庫(kù)爾勒醫(yī)院、新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第三師醫(yī)院就診的GS患者(經(jīng)超聲、CT/核磁診斷)作為病例組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18周歲及以上；(2)經(jīng)超聲、CT、MRI診斷確診為GS，且無膽總管結(jié)石。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)GS診斷不明確者，疑似存在膽囊息肉、膽囊癌等膽囊病變者；(2)慢性腎臟疾病；(3)一般情況、病史、身高、體質(zhì)量、血壓、TG、HDL-C、血糖資料不全的患者；(4)有影響膽囊功能的藥物服用史；(5)血液系統(tǒng)疾病患者；(6)有嚴(yán)重肝功能異常者；(7)胃腸道手術(shù)史患者；(8)長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)者。選取同時(shí)期于三師五十一團(tuán)醫(yī)院體檢人群作為對(duì)照組。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)超聲或CT、磁共振證實(shí)無GS且無膽總管結(jié)石者；(3)體檢者膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、腎功能指標(biāo)處于正常范圍；(4)無影響血脂水平的疾病，如無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病、動(dòng)脈粥樣硬化癥；(5)1個(gè)月內(nèi)未服用影響血脂、血糖水平的藥物。

1.2 研究方法 自制GS臨床資料調(diào)查表，采取病案回顧和電話回訪的方法進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查項(xiàng)目包括姓名、性別、年齡、民族、身高、體質(zhì)量、血壓、血糖、血脂等相關(guān)資料。

1.3 MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 具備以下4項(xiàng)組分的3項(xiàng)或3項(xiàng)以上可診斷為MS[10]。(1)超重和/或肥胖：BMI≥25.0 kg/m2；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，或診斷為糖尿病正在治療者；(3)高血壓：血壓≥140/90 mmHg和/或確診高血壓病正在治療者；(4)血脂紊亂：TG≥1.7 mmol/L和/或HDL-C男<0.9 mmol/L，女<1.0 mmol/L。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基線特征 共收集GS患者1140例作為病例組，按年齡、性別進(jìn)行一比一配對(duì)，最終選取1140例體檢者作為對(duì)照組。病例組與對(duì)照組的年齡、性別、TG、收縮壓及LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。而病例組的BMI、FPG、舒張壓均高于對(duì)照組(P值均<0.05)，TC、HDL-C均低于對(duì)照組(P值均<0.05)(表1)。

2.2 MS與GS的關(guān)聯(lián)性分析 以非MS人群為參照組進(jìn)行單因素分析，顯示MS是GS的危險(xiǎn)因素(OR=2.28,95%CI: 1.83～2.85)。對(duì)年齡、性別、TC、LDL-C進(jìn)行調(diào)整后顯示，MS仍是GS的危險(xiǎn)因素(OR=2.33，95%CI:1.86～2.92)。

2.3 代謝異常組分與GS的關(guān)聯(lián)表 單因素分析表明，MS的相關(guān)組分均會(huì)增加GS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且血糖與GS的關(guān)聯(lián)程度最強(qiáng)(OR=2.91，95%CI：2.33～3.62)。在多因素調(diào)整后，MS的相關(guān)組分仍會(huì)增加GS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(表2)。

表1 研究人群的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

表2 各代謝異常組分與GS的關(guān)聯(lián)性分析Table 2 Correlation analysis of metabolic abnormalcomponents and GS

2.4 代謝異常聚集數(shù)目與GS的關(guān)聯(lián) 單因素分析顯示，隨著代謝異常組分的增加，GS的患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。經(jīng)多因素調(diào)整后顯示，隨著代謝異常組分的增加，GS的患病風(fēng)險(xiǎn)仍呈現(xiàn)逐漸增加趨勢(shì)，其中具有≥3個(gè)MS組分異常者患GS的風(fēng)險(xiǎn)為各組分均正常者的3倍以上(表3)。

表3 代謝異常聚集數(shù)目與GS的關(guān)聯(lián)性分析Table 3 Correlation analysis of metabolic abnormalaggregation number and GS

2.5 MS各組分間的相乘交互作用 表3顯示，血壓、BMI、血脂和血糖都是GS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步分析MS組分間是否對(duì)GS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在交互作用，因此，進(jìn)行了4個(gè)指標(biāo)之間的交互作用分析，結(jié)果顯示，血糖、BMI、血壓、血脂兩兩之間并未出現(xiàn)相乘交互作用(表4)。

2.6 MS各組分間的相加交互作用 進(jìn)一步計(jì)算評(píng)價(jià)MS組分間的相加交互作用三個(gè)指標(biāo)RERI、AP 和 SI，發(fā)現(xiàn)血壓、BMI、血脂和血糖兩兩之間均不存在相加交互作用。在調(diào)整了性別、年齡、LDL-C、TC后，以上組分間均不存在相加交互作用(表5)。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MS與GS的患病密切相關(guān)；隨MS組分異常數(shù)目的增加，GS的患病風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)；MS各組分之間對(duì)于GS的患病不存在相加或相乘交互作用。本研究結(jié)果表明MS的各組分血壓、血糖、血脂、BMI與GS密切相關(guān)，這與Zhu等[2]一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的大規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果相一致。也有研究[12-13]認(rèn)為GS可能是MS的組成部分,該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GS的患病風(fēng)險(xiǎn)隨著MS異常組分?jǐn)?shù)目的增加而增加，呈現(xiàn)組分聚集效應(yīng)，這與本研究結(jié)果相一致，這一提示說明GS可能發(fā)生在MS之后[6]，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究表明BMI是GS的危險(xiǎn)因素，與既往研究[1-2,14]結(jié)果一致。Littlefield等[14]研究表明肥胖人群(BMI≥28.0 kg/m2)GS的10年累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為18.4%，而超重人群(BMI≥24.0 kg/m2)GS的10年累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10.9%。

先前的研究結(jié)果表明血糖與GS的發(fā)生密切相關(guān)[15-17]，本次研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。在中國(guó)臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)為期8年的前瞻性隊(duì)列研究[18]觀察到糖尿病患者GS疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)Meta分析[19]顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生GS的風(fēng)險(xiǎn)總體增加56%。一項(xiàng)涉及400多萬糖尿病患者的橫斷面研究[20]也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者GS的風(fēng)險(xiǎn)增加。可能的機(jī)制是肝臟胰島素抵抗能夠直接促進(jìn)膽固醇膽結(jié)石的形成[21]。其次，高血糖患者往往伴有自主神經(jīng)功能異常，影響胃腸道功能，降低膽囊收縮，并可影響膽囊運(yùn)動(dòng)，促使膽汁變得黏稠，進(jìn)而引起GS[22-23]。

表4 MS各組分間的相乘交互作用Table 4 Multiplicative interactions between MS components

本研究顯示，高血壓與GS的發(fā)生密切相關(guān)，其機(jī)制可能是高血壓患者有更多的交感神經(jīng)活動(dòng)，容易抑制腸道運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致GS[24]。此外，舒張壓與GS關(guān)系較密切，這與中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[25]一致，但病例組與對(duì)照組的收縮壓無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與以往的研究[26]不符，考慮可能是由于對(duì)照組人群為高血壓病高發(fā)區(qū)，人群中高血壓患病率明顯較高。

本研究發(fā)現(xiàn)血脂與GS的發(fā)生密切相關(guān)，這與Wang等[27]的一項(xiàng)涉及兩百多萬的病例對(duì)照研究相一致。我國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究[26]表明，HDL-C與GS的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)。來自韓國(guó)的一項(xiàng)研究[28]也表明血脂各組分均與GS的發(fā)生無關(guān)。但一些研究[12，29-30]表明低HDL-C是GS事件的一個(gè)危險(xiǎn)因素，本研究也得出了這個(gè)結(jié)論。這可能是由于高HDL-C對(duì)TC的合成有抑制作用，從而對(duì)GS的發(fā)生有預(yù)防作用。膽道TC主要來源于HDL-C,低HDL-C與胰島素抵抗有關(guān)[31-32]，這可能增強(qiáng)HDL-C顆粒的分解代謝能力，從而增加膽道TC的分泌率[26，29]，導(dǎo)致GS的發(fā)生。一項(xiàng)瑞典的研究[33]發(fā)現(xiàn)，TG與GS無明顯關(guān)系，與本研究相一致。但也有報(bào)道[32]顯示TG過飽和導(dǎo)致膽囊收縮運(yùn)動(dòng)減少，進(jìn)而導(dǎo)致GS的形成。故TG與GS的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

表5 MS各組分間的相加交互作用Table 5 Additive interactions between MS components

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)多個(gè)MS組分異常指標(biāo)同時(shí)存在時(shí)，由MS導(dǎo)致的GS的患病風(fēng)險(xiǎn)并不大于MS各組分之和，即血壓、BMI、血糖、TG和HDL-C等代謝異常指標(biāo)對(duì)于GS的患病風(fēng)險(xiǎn)只是為各自的獨(dú)立作用。出現(xiàn)以上現(xiàn)象可能的原因是MS組分間有共同的生理基礎(chǔ)，比如胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、中心型肥胖，它們之間互相關(guān)聯(lián)導(dǎo)致MS不能獨(dú)立于各個(gè)組分產(chǎn)生額外的GS風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，通過探索GS與MS的關(guān)系，對(duì)于GS的治療及預(yù)防具有重要意義。當(dāng)然，本研究尚存在一定的局限性，該研究為橫斷面研究，GS與MS的關(guān)系還有待于前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

倫理學(xué)聲明：本研究于2020年8月29日通過石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KJ2019-148-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：多小勇負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；張寶財(cái)、卓怡呈負(fù)責(zé)資料分析；賈云超、胡帥、彭妍參與收集數(shù)據(jù)，張宏偉、楊婧修改論文；王文強(qiáng)、余林知負(fù)責(zé)擬定寫作思路，張示杰指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。