代俊澤， 金 燕， 金海峰

(1)延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室；2)延邊大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)科教研室，吉林，延吉 133002)

癌癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與基因的改變和翻譯后修飾(post-translational modification，PTM)密切相關(guān)。蛋白質(zhì)泛素化是一種關(guān)鍵的翻譯后修飾，需要E3泛素連接酶，通過介導(dǎo)泛素轉(zhuǎn)移至底物決定底物特異性，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、分布和功能，幾乎控制著細(xì)胞中每個(gè)生物過程。神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)蛋白4(neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated protein 4，NEDD4-1)屬于E3泛素連接酶E6蛋白c端同源基因(homologous to E6 associated protein C terminus，HECT)NEDD4樣家族成員。近年，越來越多的證據(jù)[1，4]表明，NEDD4-1的異常調(diào)控決定著癌癥的發(fā)生發(fā)展(包括細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞周期、遷移、侵襲、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、癌癥干細(xì)胞和耐藥性等)走向。但在不同癌癥中涉及機(jī)制不同，發(fā)揮的主要作用也不同，所介導(dǎo)的腫瘤特性更不完全一樣。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前尚無綜述全面闡明NEDD4-1在消化系統(tǒng)腫瘤中的重要作用及作用機(jī)制。但研究NEDD4-1在不同腫瘤間是否存在相關(guān)性，在同一系統(tǒng)的不同腫瘤中是否引起相同的生物學(xué)作用，對(duì)NEDD4-1能否進(jìn)入臨床應(yīng)用具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文就NEDD4-1在不同消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為癌癥的預(yù)防(診斷標(biāo)記物)和治療(藥物靶點(diǎn))提供新的思路，進(jìn)一步突出NEDD4-1在臨床應(yīng)用中廣闊的治療前景。

1 神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)蛋白4概述

NEDD4-1基因在真核生物中高度保守，是E3 HECT泛素連接酶NEDD4家族中首位被發(fā)現(xiàn)的成員。在人類中該家族共由9位成員組成，即NEDD4(NEDD4-1)、NEDD4L(NEDD4-2)、ITCH(AIP4)、SMURF1、SMURF2、WWP1、WWP2、NEDL1(HECW1)和NEDL2(HECW2)。人類的NEDD4-1基因位于染色體15q21.3上，由30個(gè)外顯子組成，能轉(zhuǎn)錄出5種不同的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量約為120 kD。NEDD4-1蛋白具有在NEDD4家族之間共享的模塊化結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)由氨基末端的鈣依賴性C2結(jié)合域，3～4個(gè) WW蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用域和羧基末端催化泛素連接酶的HECT結(jié)構(gòu)域組成，見Fig.1。

Fig.1 Structure diagram of NEDD4-1 The C2 binding domain is a calcium binding domain.Once it binds to Ca2+, it can target phospholipid membranes and some protein substrates.The WW domain interacts with the proline-rich PPXY base sequence of the target protein to mediate interactions with substrates and adaptor proteins.The HECT domain catalyzes the formation of thioester bonds with activated ubiquitin and then transfers the ubiquitin directly to a specific substrate

NEDD4-1廣泛表達(dá)于心、肺、腦、體節(jié)和腎等組織，并參與人體多種細(xì)胞調(diào)控[5]。NEDD4-1主要通過調(diào)節(jié)膜表面生長因子受體(例如成纖維細(xì)胞生長因子受體1)、10號(hào)染色體上缺失的MMAC1磷酸酶和張力蛋白同源物(MMAC1 phosphatase and tennis homolog deleted on chromosome 10，PTEN)等[6]進(jìn)行多泛素化K48、K63[7][8]或單泛素化K6、K27[9]來催化其底物的降解，發(fā)揮多種調(diào)控作用。Mund等[10]發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白也是NEDD4-1的重要底物之一。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1的異常調(diào)節(jié)在自噬[11]、應(yīng)激反應(yīng)[12]和癌癥[13]等多種生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)蛋白4與腫瘤

現(xiàn)階段已被發(fā)現(xiàn)的NEDD4-1發(fā)揮重要作用的癌癥包括肺癌、肝細(xì)胞癌和前列腺癌等涉及多個(gè)系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，NEDD4-1在這些腫瘤中的表達(dá)水平并不相同，甚至完全相反。詳情見Table 1。許多研究也發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，既有癌基因[14][15]又有抑癌基因[16]作用。這些差異也更加說明NEDD4-1在不同腫瘤間可能參與的信號(hào)通路不同(消化系統(tǒng)腫瘤中NEDD4-1主要涉及的信號(hào)通路見Fig.2)，所發(fā)揮的主要作用也不相同?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：在肺癌[17][18]、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤[19]等癌癥中，NEDD4-1主要介導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展；在鼻咽癌[20]和多發(fā)性骨髓瘤[21]等癌癥中，NEDD4-1主要克服其他醫(yī)療方案所引起的獲得性耐藥，為化療等方案提供了新機(jī)遇和研究方向；在乳腺癌[22]中NEDD4-1可維持乳腺癌干細(xì)胞的種群和特征，為癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物的靶向治療提供了新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

Table 1 Expression levels of NEDD4-1 in related tumors

Fig.2 The NEDD4-1-related signal pathways in the digestive system The signal pathways shown in the figure from left to right are PTEN/PI3K/AKT，TGF-β，LDLRAD4，EGFR，Myc-SIRT2，Hippo and WNT

3 神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)蛋白4與消化系統(tǒng)腫瘤

3.1 NEDD4-1促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖與遷移能力

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌類型，現(xiàn)居全球事件性癌癥首位和第4大癌癥相關(guān)死亡原因[23][24]。Bellet等[25]研究最先發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1與調(diào)節(jié)正常和異常肝細(xì)胞的生長聯(lián)系密切。隨后，相關(guān)研究進(jìn)一步闡明，與正常肝細(xì)胞相比，癌細(xì)胞中NEDD4-1表達(dá)明顯增高并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和遷移的功能。但Wan等[26]最新研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1在HBV感染引起的HCC細(xì)胞中表達(dá)低于正常水平，并通過泛素化K48的方式降解HBV X蛋白(HBx)，抑制腫瘤的進(jìn)展。但可惜的是，HBx的上調(diào)還會(huì)逆轉(zhuǎn)NEDD4-1過表達(dá)誘導(dǎo)的增殖和遷移性抑制。這是一個(gè)非常新穎且更高水平的認(rèn)識(shí)，但是首次發(fā)現(xiàn)，并存在較多的局限性，需要大量實(shí)驗(yàn)聯(lián)系相關(guān)的上游和/或下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路判斷是否可行。但不可否認(rèn)的是通過藥物等多種方法放大NEDD4-1降解HBx的作用或可成為HBV陽性HCC的高效治療手段。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡經(jīng)常被認(rèn)為是癌癥中一種潛在治療策略，在Zheng等[27]、Liao等[28]研究中發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1是HCC中一種新型的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，并顯示出抑制細(xì)胞凋亡(特別是在營養(yǎng)受限的條件下)。因此，腫瘤的“饑餓療法”對(duì)HCC可能具有更卓越的療效。也由此提示，從NEDD4-1入手限制臨床癌細(xì)胞惡化和擴(kuò)散是一種非常有效的治療方案。此外，有些調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1上調(diào)還與總體生存率差明顯關(guān)聯(lián)。NEDD4-1低表達(dá)腫瘤患者平均累積生存期為64.9±6.5個(gè)月，而高表達(dá)患者為20.3±15.8個(gè)月[29]。說明NEDD4-1很可能是預(yù)測(cè)HCC預(yù)后不良的特殊生物標(biāo)志物。

NEDD4-1發(fā)揮上述重要作用與HCC中多種信號(hào)通路異常調(diào)節(jié)密切相關(guān)，包括低密度脂蛋白受體A類結(jié)構(gòu)域蛋白4(low-density lipoprotein receptor class A domain-containing protein 4，LDLRAD4)[30]、TGF-β[31]、Hippo[32]、BAX抑制跨膜蛋白1(transmembrane BAX inhibitor motif-containing protein 1，TMBIM1)[33]等。有研究[34]發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1與PTEN在HCC中定位一致。沉默NEDD4-1將導(dǎo)致PTEN表達(dá)上調(diào)，使PTEN負(fù)向調(diào)控PI3K信號(hào)通路，發(fā)揮其作為腫瘤抑制因子的功能，從而抑制過度活躍的PTEN/PI3K/AKT通路級(jí)聯(lián)。由此提示，HCC患者很可能受益于NEDD4-1聯(lián)合PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路的抑制。此外，Huang等[29]研究表明，PTEN的上調(diào)還會(huì)引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/激酶2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)等多條通路失活，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期、改變細(xì)胞骨架、抑制細(xì)胞遷移和侵襲能力。NEDD4-1抑制劑對(duì)未來治療HCC具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義，但要注意多種通路阻斷所帶來的副作用。

3.2 NEDD4-1既可促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展又能抑制胰腺癌發(fā)生

胰腺癌是一種致死性疾病，通常被發(fā)現(xiàn)于晚期，不僅發(fā)病率逐年上升，預(yù)后也是在所有癌癥中排名最后(5年凈生存率不到10%)[35][36]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新的手術(shù)技術(shù)和藥物療法(例如腹腔鏡技術(shù)和新輔助放化療)[37]不斷引入，胰腺癌患者的管理方法已有所發(fā)展，但也只引起了適度的改善，未獲得質(zhì)的提升。因此，尋找新的高效生物標(biāo)志物是治療胰腺癌問題中最有效的解決途徑。

Weng等[38]大量研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1在胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)異質(zhì)(不均一)，但均明顯高于正常胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞。同時(shí)敲低NEDD4-1進(jìn)行研究產(chǎn)生了癌細(xì)胞的增殖和遷移能力下降的趨勢(shì)。這些數(shù)據(jù)均提示，NEDD4-1對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮關(guān)鍵的致癌作用。姜黃素是從香料姜黃植物根中分離出來的一種具有生物活性的二芳基庚烷類成分，能有效抑制癌細(xì)胞增殖并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Su等[39]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制胰腺癌細(xì)胞中NEDD4-1基因表達(dá)，負(fù)向調(diào)節(jié)p73及PTEN蛋白水平來發(fā)揮相應(yīng)作用的機(jī)制。這為證明NEDD4-1通過PI3K/Akt信號(hào)通路影響胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供了有力的證據(jù)，也由此提示，姜黃素滅活NEDD4-1是胰腺癌非常有前途的干預(yù)治療方法。

但是，Liu等[40]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中c-Myc癌蛋白增加并上調(diào)組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子2(silence information regulator 2，SIRT2)表達(dá)，而SIRT2最顯著抑制基因卻是NEDD4-1。更重要的是，NEDD4-1還會(huì)直接結(jié)合胰腺癌細(xì)胞中c-Myc癌蛋白，并靶向c-Myc癌蛋白進(jìn)行泛素化和降解。這種環(huán)路的相互作用揭示了一種治療胰腺癌的新途徑，即通過NEDD4-1，采取一種全新的方法穩(wěn)定c-Myc癌蛋白。經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小分子SIRT2抑制劑可重新激活NEDD4-1基因表達(dá)，降低c-Myc癌蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。因此，尋找更安全有效的SIRT2抑制劑，可成為胰腺癌治療相對(duì)較新穎、潛力大的治療方案。但值得注意的是，Liu等研究結(jié)果與Weng等并不完全相同，即NEDD4-1在胰腺癌中表達(dá)下調(diào)并發(fā)揮著抑癌因子的作用。

綜上，盡管絕大多數(shù)研究都發(fā)現(xiàn)了NEDD4-1的致癌因子作用，但它同樣可以通過與c-Myc癌蛋白和SIRT2的環(huán)路發(fā)揮抑制作用，從而發(fā)揮抑癌因子的作用并顯示出更復(fù)雜的基因表達(dá)模式。同時(shí)提示，無論上述研究結(jié)果的差異如何，都證明了NEDD4-1對(duì)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展具有不可忽略的影響，滿足成為胰腺癌有效的生物標(biāo)志物條件。重點(diǎn)是阻斷NEDD4-1與PI3K/AKT信號(hào)通路的聯(lián)系，而不影響其在c-Myc癌蛋白環(huán)路中的抑癌作用對(duì)胰腺癌的治療方案或許會(huì)有巨大的幫助。

3.3 NEDD4-1促進(jìn)胃癌惡化、轉(zhuǎn)移

胃癌是全球第5大癌癥和第3大最常見的癌癥死亡原因[41]。經(jīng)相關(guān)調(diào)查[42]顯示，2015年，我國胃癌發(fā)病率為男性中標(biāo)率26.54/10萬，女性中標(biāo)率11.09/10萬；死亡率為男性中標(biāo)率18.75/10萬，女性中標(biāo)率為7.72/10萬。

賁門腺癌(gastric cardiac adenocarcinoma，GCA)是胃癌中最具侵略性的亞型，其死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過胃癌，預(yù)后極其不良。有研究證實(shí)，NEDD4-1在GCA中表達(dá)上調(diào)并可成為專屬于GCA的一種極特殊的預(yù)后標(biāo)志物。特別是處于TNM II期和III期的NEDD4-1陰性患者5年生存率均高達(dá)100%[43]。因此，免疫組化檢測(cè)NEDD4-1水平，非常適用于臨床指導(dǎo)GCA的治療(與陽性患者區(qū)別治療)及預(yù)測(cè)術(shù)后生存指標(biāo)。此外，Li等[44]研究表明，DNA甲基化抑制劑地西他濱(decitabine，DAC)通過上調(diào)NEDD4-1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)明確定義的MGC-803胃癌細(xì)胞系的細(xì)胞侵襲行為，而對(duì)另一種SGC-7901細(xì)胞系的侵襲特性無影響。但值得注意的是，在這2種細(xì)胞系中癌細(xì)胞增殖均受到抑制，卻均未被發(fā)現(xiàn)PTEN的表達(dá)。Yang等[45]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1表達(dá)從正常胃黏膜發(fā)展到腸上皮化生長過程呈上升趨勢(shì)，而從異常增生(不典型增生)發(fā)展到胃癌卻呈下降趨勢(shì)，并在原發(fā)性腫瘤和鄰近的非腫瘤組織中的檢查結(jié)果類似。但這些趨勢(shì)均與PTEN的表達(dá)無關(guān)。由此提示，胃癌中的NEDD4-1作用通路不同于其他消化系統(tǒng)腫瘤，也可能獨(dú)立于PTEN或其他通路直接發(fā)揮作用。這意味著，NEDD4-1在某些不清楚的方面促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展，仍需要大量研究進(jìn)一步測(cè)定。Li等[44]研究也更進(jìn)一步揭示了，地西他濱在不同胃癌細(xì)胞系中發(fā)揮不同作用，可為今后考慮地西他濱的臨床應(yīng)用提供參考。在其他研究[43]發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1介導(dǎo)的EGFR依賴性胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力增加，提示NEDD4-1很可能參與EGFR介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移信號(hào)通路。但NEDD4-1如何介導(dǎo)EGFR依賴性細(xì)胞遷移和侵襲的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是了解NEDD4-1在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中作用的重要問題，需要進(jìn)一步研究。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)其他信號(hào)通路，例如TNF受體相關(guān)因子2(TNF receptor associated factor 2，TRAF2)、干擾素調(diào)節(jié)因子3亞型1(interferon regulatory factor 3 isoform 1，IRF3)等[46]。

3.4 NEDD4-1提高結(jié)直腸癌耐藥性并抑制腸道腫瘤生長

結(jié)腸癌是一種較為常見的消化道惡性腫瘤，多發(fā)生于結(jié)腸與直腸的交界處，以突變積累和免疫應(yīng)答失調(diào)為特征[47]。隨著其發(fā)病年齡的年輕化，已被歸為早發(fā)性疾病范疇[48]。有較早研究結(jié)果[49]已證實(shí)，NEDD4-1的過表達(dá)可作為結(jié)直腸癌的一個(gè)顯著特征，在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用。Yue等[50]最新研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1在結(jié)腸癌組織中大量表達(dá)。體內(nèi)研究顯示，過表達(dá)NEDD4-1促進(jìn)了小鼠模型中異種移植瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提高了原發(fā)性結(jié)腸癌的成瘤率。體外研究顯示，沉默(或上調(diào))NEDD4-1可抑制(或增加)結(jié)腸癌細(xì)胞的活力、侵襲力和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。這提示，NEDD4-1的上調(diào)促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移，并可作為結(jié)直腸癌有效的鑒別生物標(biāo)志物和可行治療靶標(biāo)。此外，Hong等[51]人研究指出，NEDD4-1通過與p34直接作用影響PTEN的單泛素化和多泛素化，進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞的生存、增殖和抗癌藥物的耐藥性。而p34陰性、NEDD4-1陽性的結(jié)腸癌腫瘤中PTEN水平并不受影響。因此，p34是NEDD4-1和PTEN致瘤行為的關(guān)鍵調(diào)控因子。但也有研究證實(shí)，NEDD4-1在結(jié)腸癌腫瘤中的致癌作用其實(shí)并不主要由PTEN所介導(dǎo)。Eide等[52]研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4-1的消耗并不影響PTEN蛋白水平或PI3K/AKT信號(hào)通路的激活。此外，NEDD4-1的異位表達(dá)對(duì)PTEN的亞細(xì)胞定位和蛋白質(zhì)水平均無影響，但會(huì)引起癌細(xì)胞發(fā)育。由此提示，NEDD4-1在結(jié)腸癌腫瘤中最特殊，能夠獨(dú)立于PTEN和PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。

NEDD4-1的致癌作用在結(jié)直腸癌中是最受爭(zhēng)議的。有些研究已經(jīng)證明，NEDD4-1在抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Lu等[53]人研究結(jié)果表明，僅僅缺失NEDD4-1并不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。然而，一旦驅(qū)動(dòng)腸道腫瘤形成，NEDD4-1就會(huì)發(fā)揮抑制此類腫瘤生長的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NEDD4-1蛋白水平降低/丟失時(shí)，YY1(WNT信號(hào)通路上游效應(yīng)因子)表達(dá)增強(qiáng)，增加對(duì)DN-淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子1(lymphoid enhancer-binding factor 1，LEF1)轉(zhuǎn)錄的抑制，導(dǎo)致FL-LEF1/DN-LEF1轉(zhuǎn)錄比例增加，從而進(jìn)一步增強(qiáng)已經(jīng)被突變激活的WNT通路的激活。這些結(jié)果均表明，NEDD4-1至少部分通過抑制轉(zhuǎn)錄因子LEF1和YY1，進(jìn)而抑制了結(jié)腸腫瘤中WNT信號(hào)通路和腫瘤生長。筆者認(rèn)為，在上述研究結(jié)果中，NEDD4-1的過表達(dá)很可能屬于一種細(xì)胞代償機(jī)制，試圖通過降低WNT信號(hào)來抵消其過度活躍和腸道腫瘤生長。也由此提示，NEDD4-1參與的WNT信號(hào)通路非常有希望成為治療結(jié)直腸癌的新靶點(diǎn)之一。

4 問題與展望

綜上所述，NEDD4-1在消化系統(tǒng)腫瘤中既可促進(jìn)癌癥的發(fā)展，又可抑制癌癥的進(jìn)一步惡化。此現(xiàn)象在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[40，54]中也被發(fā)現(xiàn)，但具體機(jī)制仍然不清。這也提示我們，對(duì)于NEDD4-1的研究仍不夠深入，不同研究之間仍存在模糊或相悖的結(jié)論，需要進(jìn)一步探討。此外，NEDD4樣蛋白家族的其他成員也在不同惡性腫瘤中發(fā)揮一定的作用[55，58]。一些研究[59，60]發(fā)現(xiàn)，NEDD4L在肺癌中發(fā)揮抑癌基因的作用，并通過與癌基因NEDD4-1的平衡關(guān)系，對(duì)抑制肺癌的轉(zhuǎn)移及肺癌患者、胎兒等肺功能至關(guān)重要；其他相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，NEDD4L[61]、WWP2[62]、SMURF1[63]共同作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展，其間一定存在某種潛在的促進(jìn)/抑制作用。因此，聯(lián)系NEDD4-1與其他成員間的相互作用可能有利于癌癥治療方案的進(jìn)一步優(yōu)化。盡管上述問題均需要大量研究及許多作用機(jī)制去解釋，但可以期待的是，NEDD4-1與其相關(guān)的潛在通路及靶標(biāo)將會(huì)在未來預(yù)防及治療惡性腫瘤中發(fā)揮不可忽視的作用。