蔡淑芳， 徐婧語， 吳艷青

(溫州大學(xué) 生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院-生命科學(xué)研究院, 浙江溫州 325035)

脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)是各種外傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重創(chuàng)傷，常使患者的運動、感覺功能以及自主支配能力喪失。脊髓損傷包含2個階段，即外界因素對脊柱直接機械性損傷以及機械損傷后的血脊屏障(blood-spinal cord barrier, BSCB)被破壞，組織水腫、電解質(zhì)紊亂、缺血以及炎癥發(fā)生造成的繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷是脊髓在損傷修復(fù)過程中所面臨的主要障礙。目前，脊髓損傷主要的治療手段是手術(shù)減壓、損傷穩(wěn)定、二次并發(fā)癥的預(yù)防與管理以及病人的再適應(yīng)。糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種代謝異常性疾病，可引發(fā)中樞神經(jīng)病變和周圍神經(jīng)病變等一系列并發(fā)癥。糖尿病與脊髓損傷密切相關(guān)。相比正常人，糖尿病患者更容易誘發(fā)脊髓損傷；而脊髓損傷患者由于運動能力下降，能量消耗減少，也更易發(fā)展為肥胖、高血糖、高血脂和胰島素抵抗等糖尿病癥狀。隨著糖尿病患者逐漸增多，糖尿病合并脊髓損傷患者和脊髓損傷誘發(fā)急性高血糖的患者也在日益增加。因此，深入探究糖尿病對脊髓損傷修復(fù)的影響及相關(guān)調(diào)控機制，并采取一定治療策略緩解糖尿病對脊髓損傷修復(fù)的影響，是臨床上治療糖尿病合并脊髓損傷重點解決的問題。本文將綜述糖尿病介導(dǎo)的周細胞損傷對脊髓損傷后血脊屏障破壞的作用，為臨床上治療糖尿病合并脊髓損傷提供新的理論依據(jù)。

1 周細胞在脊髓損傷血脊屏障修復(fù)中的作用

1.1 周細胞在血管系統(tǒng)中的作用

周細胞(又稱Rouget細胞或壁細胞)最早由Rouget于1873年發(fā)現(xiàn)，1923年Zimmermann將其命名為周細胞[1]。周細胞的細胞質(zhì)常形成小行星狀突起。周細胞主要分布在血管基底膜外，在基底膜上與內(nèi)皮細胞緊密相連。周細胞通過縫隙連接、緊密連接、局部粘連和可溶性因子與內(nèi)皮細胞進行信息傳遞溝通[2]。周細胞與微血管內(nèi)皮細胞之間的連接在維持血脊屏障和血腦屏障(blood brain barrier, BBB)正常功能中至關(guān)重要。在不同的組織中，根據(jù)時間和空間分布，周細胞具有特定功能的亞群。目前認為，周細胞分型包括2類，一類是周細胞1型和2型，以神經(jīng)/膠質(zhì)細胞2型硫酸軟骨素糖蛋白(neuron-glial antigen 2，NG-2)[3]和黑色素瘤細胞粘附分子(CD146)[4]為特異性標(biāo)記物；另一類是周細胞A型和B型，特異性標(biāo)記物分別是血小板衍生生長因子受體-β(platelet-derived growth factor receptor-β, PDGFR-β)[4]和結(jié)蛋白[5]。以上4種不同特異性標(biāo)記物是周細胞研究中最常見也是最重要的亞型，在不同的病理條件有不同的影響。

周細胞參與血管生成，包括器官發(fā)育過程中成血管細胞形成新血管，成年人現(xiàn)有血管形成新血管，以及病理性血管生成過程(例如損傷后的血管重塑/形成)[6, 7]。血管生成過程分為3個主要步驟：(1)引發(fā)；(2)血管發(fā)芽和遷移；(3)成熟/終止。當(dāng)內(nèi)皮細胞和周細胞暴露于促血管生成素環(huán)境時，就會啟動血管生成反應(yīng)，從而導(dǎo)致周細胞與毛細血管基底膜的接觸減少[8]。大多數(shù)成熟的周細胞放射狀突起減少，分支點減少；相反，未成熟狀態(tài)的周細胞分支點增加，可以促進血管增生，促進內(nèi)皮細胞增殖[9]。有研究表明，周細胞的丟失可導(dǎo)致敗血癥微血管功能障礙[10]。在血管生成過程中，周細胞成熟也是血管重塑所必需的。

在調(diào)控血管生成過程中，周細胞受到一系列信號通路共同調(diào)控。研究證實，脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)是血管形成過程中調(diào)節(jié)周細胞增殖和成熟的重要機制。在血管生成啟動時，機體激活PI3K信號通路，促進周細胞進行大量增殖；在血管重塑過程，機體將抑制周細胞中的PI3K信號通路，上調(diào)周細胞成熟相關(guān)基因[9]。周細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)從而介導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖與血管生成的過程也是由PI3K/AKT調(diào)控[11]。反之，內(nèi)皮細胞也會分泌PDGFR-β，作用于下游效應(yīng)分子磷脂酶Erk1/2，促進周細胞增殖[12]。Notch通路也是調(diào)控血管新生和微血管重構(gòu)的重要通路[13]。周細胞上表達Notch3受體，Notch配體結(jié)合周細胞上的Notch3受體，切割Notch的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(notch intracellular domain, NICD)，NICD被激活后可促進下游靶基因轉(zhuǎn)錄表達，參與調(diào)控血管系統(tǒng)的完整性(Fig. 1)。此外，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信號通路也是調(diào)控血管穩(wěn)定的重要通路之一。TGF-β在周細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞上均有表達[14]。TGF-β與周細胞和內(nèi)皮細胞上的TGF-β受體2(TGF-β receptor 2, TGFβR2)結(jié)合，并可激活素受體樣激酶5(activin receptor like kinase 5, ALK5)，從而激活下游Smad信號級聯(lián)反應(yīng)[15-17]。激活的Smad2/3抑制周細胞增殖和遷移，而將Smad4募集到Smad2/3轉(zhuǎn)錄復(fù)合物可促進周細胞分化，促進收縮/細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)蛋白表達。在調(diào)控血管過程中，TGF-β/TGFβR2-Smad4信號通路與Notch-NICD途徑可協(xié)同刺激J區(qū)重組信號結(jié)合蛋白(recombination signal binding protein for Ig Kappa J region, RBPJ)，介導(dǎo)N-鈣黏著蛋白表達，從而增加BBB穩(wěn)定性(Fig. 1)。

Fig.1 The regulatory signaling pathway of pericytes on angiogenesis After binding with the receptor, PDGFR-β activates ERK1/2 and promotes the proliferation of pericytes. The pericytes can secrete VEGF, and then participate in the PI3K/AKT pathway regulating angiogenesis. The TGF-β that secreted by pericytes binds to TGFβR2 and induces phosphorylation of activin receptor-like kinase 5(ALK5) (which is inhibited by Smad7), thereby activating downstream of Smad signaling cascades. Activated Smad2/3 inhibits proliferation and migration of pericytes. The recruitment of Smad4 into the Smad2/3 transcription complex promotes pericyte differentiation, and induces the expression of extracellular matrix (ECM) proteins and the attachment of pericytes. In addition, TGF-β inhibits nitric oxide (NO) production and promotes pericyte survival. Moreover, the activation of Notch3 receptor cleaves the intracellular domain (NICD) of Notch and transplants it into the nucleus to promote the expression of nuclear protein, thereby promoting pericyte survival. The Notch-NICD signaling pathway and TGF-β/TGFβR2-Smad4 signaling pathway can co-regulate the RBPJ-mediated N-cadherin expression

1.2 周細胞在脊髓損傷后血脊屏障修復(fù)的調(diào)控作用

脊髓神經(jīng)血管單元是由內(nèi)皮細胞、基底膜、周細胞、膠質(zhì)細胞以及相鄰神經(jīng)元等共同構(gòu)成，是維持血脊屏障的最基本結(jié)構(gòu)[18]。血脊屏障是血液循環(huán)與神經(jīng)組織之間高度功能化的神經(jīng)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，具有獨特特征，在微環(huán)境的高度精確控制中發(fā)揮重要作用(Fig.2)。脊髓損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)急性創(chuàng)傷之一，通常導(dǎo)致患者終身殘疾，并伴隨著血脊屏障的破壞。血脊屏障的破壞促進巨噬細胞浸潤，周細胞、緊密連接(tight junctions, TJ)蛋白和粘連連接(adherens junctions, AJ)蛋白的丟失，使炎癥細胞進入受傷部位，造成脊髓損傷繼發(fā)性損傷，最終導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙[19]。

Fig.2 Effect of spinal cord injury on blood-spinal cord barrier permeability The blood-spinal cord barrier (BSCB) includes vascular endothelial cells, vascular basement membrane and pericytes. Spinal cord injury (SCI) is accompanied with BSCB destruction, which induces the infiltration of macrophages and the loss of pericytes, tight junctions (TJ) and adherens junctions (AJ) proteins

周細胞是血脊屏障的重要組成成分，有收縮血管、免疫和遷移等功能，并且周細胞擁有干細胞分化潛能，在脊髓損傷后血脊屏障功能的維持和血管再生中發(fā)揮重要作用[7]。周細胞不僅能通過自身收縮和免疫作用參與調(diào)控血管內(nèi)血液流動，而且會抑制一些大的血漿蛋白質(zhì)通過轉(zhuǎn)胞吞作用穿過血脊屏障，從而促進內(nèi)皮細胞增殖與分化，防止血管畸形發(fā)生[20]。在脊髓損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，周細胞在調(diào)節(jié)損傷部位以下脊髓的毛細血管張力和血流方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。CNS中的血管受神經(jīng)元活動的控制，脊髓損傷會導(dǎo)致毛細血管張力過高、血流不暢和缺氧等狀態(tài)[7, 21]。脊髓損傷后，周細胞過度表達芳香族L-氨基酸脫羧酶(asearomatic L-amino acid decarboxylase, AADC)；這些胺與周細胞上的受體結(jié)合并活化，誘導(dǎo)局部血管收縮，減少血流量，導(dǎo)致組織缺血[7]。由以上分析可知，維持周細胞正常功能是脊髓損傷后維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。

目前，干細胞移植是脊髓損傷修復(fù)領(lǐng)域的研究熱點。血脊屏障含有豐富的具有干細胞特性的周細胞，可以分泌大量外泌體參與調(diào)控血脊屏障的完整性[22]。在血脊屏障中，周細胞與內(nèi)皮細胞聯(lián)系密切。脊髓損傷后，周細胞來源的外泌體可提高內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)血流能力，保護血脊屏障，減輕水腫，降低缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)，Bax，水通道蛋白-4(aquaporin-4, AQP4)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP2)等蛋白質(zhì)的表達水平，抑制細胞凋亡，從而有效緩解脊髓損傷后的病理改變，改善運動功能[22]。體外研究進一步證明，周細胞分泌的外泌體能抑制缺氧條件下內(nèi)皮細胞磷酸酶和張力蛋白同系物(phosphatase and tensin homolog, PTEN)的表達，激活PI3K/AKT信號通路[22]。以上研究表明，在脊髓損傷后，保護周細胞對血脊屏障完整性具有重要意義。

2 糖尿病對血管病變的影響及作用機制

2.1 糖尿病調(diào)控血管病變的分子機制

糖尿病是心血管疾病發(fā)病的重要風(fēng)險因素，可誘導(dǎo)冠狀動脈閉塞、高血壓、動脈粥樣硬化和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥。在糖尿病患者和模型動物的動脈中均發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損[23]。糖尿病所誘導(dǎo)的心腦血管疾病是由錯綜復(fù)雜的分子機制協(xié)同調(diào)控，包括全身或局部產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)、細胞內(nèi)應(yīng)激作用和細胞死亡等。

2.1.1 炎癥反應(yīng)與糖尿病血管性疾病 糖尿病與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)的發(fā)生，而在高血糖情況下，炎癥反應(yīng)又會加劇，從而促進糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，介導(dǎo)血管功能障礙和終末器官損傷等疾病[24]。在T2D大鼠的血管組織中觀察到劇烈炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為核因子кB(nuclear factor kappa B, NF-кB)活性增加、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)和細胞間粘附分子(intercellular adhesion molecule, ICAM-1)上調(diào)以及髓過氧化物酶活性增強[25]。在高血糖誘導(dǎo)血管損傷過程中，NF-кB是血管發(fā)生氧化應(yīng)激作用和炎癥反應(yīng)之間的重要媒介[26]。高血糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，從而激活NF-кB轉(zhuǎn)錄活性，進一步促進炎癥反應(yīng)。NF-кB激活似乎是血管炎癥反應(yīng)中的一個初始信號，NF-кB靶向調(diào)控的許多基因表達產(chǎn)物(例如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、TNF-α和白細胞介素-1β(interleukin-1 β, IL-1β))反過來激活這一因子，形成一個正反饋循環(huán)[27]。在不同的糖尿病動物模型均檢測到血管內(nèi)NF-кB過度激活，抑制NF-кB可緩解血管炎癥，改善血管功能[28]。因此，靶定炎癥反應(yīng)可能是糖尿病誘導(dǎo)的血管性疾病的有效治療策略。

2.1.2 氧化應(yīng)激與糖尿病血管性疾病 氧化應(yīng)激在糖尿病血管細胞損傷中發(fā)揮重要作用。高血糖增加線粒體電子傳遞鏈生產(chǎn)的O2·-，而過度生產(chǎn)的超氧化物進一步通過以下途徑，包括蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)、己醣胺通路、DNA，蛋白質(zhì)和脂類損傷，引起血管細胞損傷[27,29]。此外，糖尿病環(huán)境也可以通過多種途徑產(chǎn)生超氧化物，包括激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NAD(P)H)氧化酶活性，增強AGEs信號，血管緊張素II(angiotensin II, AT-II)和氧化的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)受體。已有研究證實，核因子E2相關(guān)因子2 (nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2)在糖尿病大鼠血管中的表達減少，Nrf2激動劑可防止糖尿病大鼠主動脈結(jié)構(gòu)改變和血管炎癥[28]。此外，妊娠期糖尿病通過誘導(dǎo)Nrf2過表達來應(yīng)對脂質(zhì)過氧化物的暴露，從而調(diào)控氧化應(yīng)激水平[30]。因此，有人提出，高血糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞中Nrf2通路失活會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展[31]。此外，成纖維細胞生長因子1(fibroblast growth factor 1, FGF1) 也被報道，其可以通過調(diào)控Wnt/β-catenin/c-Myc軸介導(dǎo)的己糖激酶2(hexokinase 2, HXK2)，抑制線粒體中超氧化物生成，發(fā)揮保護內(nèi)皮細胞的功能[32]。

2.1.3 細胞焦亡與糖尿病血管性疾病 細胞焦亡是一種伴隨著炎癥反應(yīng)的程序性細胞死亡(programmed cell death, PCD)方式[33]。細胞焦亡由各種病理因素刺激(例如氧化應(yīng)激、高血糖和炎癥)觸發(fā)，其特征是質(zhì)膜快速剝離，隨后釋放細胞內(nèi)容物和促炎介質(zhì)，包括IL-1β和白介素-18(interleukin-18, IL-18)[34]。細胞焦亡包括胱天蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1, caspase-1)依賴的常規(guī)途徑和涉及胱天蛋白酶-4，5(人)和胱天蛋白酶-11(小鼠)的非常規(guī)途徑[35]。目前，在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、血管平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞等細胞中都觀察到細胞焦亡現(xiàn)象[36]。細胞焦亡參與調(diào)控多種心血管疾病(例如心肌梗死和心肌病變)致病過程。糖尿病患者中機體高血糖可促進細胞焦亡，抑制視網(wǎng)膜色素上皮細胞增殖[37]。在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)模型大鼠的血清中發(fā)現(xiàn)趨化素、趨化因子樣受體1(chemokine-like receptor 1, CMKLR1)、NLRP3、胱天蛋白酶-1前體、活化胱天蛋白酶-1和成熟IL-1β的表達均顯著增加[38]。因此，緩解細胞焦亡在糖尿病血管性疾病治療中具有極大前景。

2.1.4 鐵死亡與糖尿病血管性疾病 鐵死亡是一種全新的細胞死亡方式，具有獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)及遺傳學(xué)表觀。鐵死亡的本質(zhì)是鐵離子依賴的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物超量蓄積引起的以線粒體改變?yōu)橹鞯难趸瘬p傷。2012年，將Erastin誘導(dǎo)的具有自己獨特形態(tài)學(xué)、基因?qū)W、生物化學(xué)特征的細胞死亡方式正式命名為鐵死亡[39]。在形態(tài)學(xué)方面，鐵死亡主要表現(xiàn)為線粒體膜固縮，膜密度增加，線粒體嵴模糊不清、減少或消失，細胞核膜完整；在生化方面，表現(xiàn)為鐵離子水平升高，產(chǎn)生大量ROS，谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPx4)活性下降和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物堆積[39]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以通過介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)誘導(dǎo)鐵死亡，從而加重缺血性心肌病[40]。二甲雙胍通過抗鐵死亡作用緩解高脂血癥誘導(dǎo)的血管鈣化[41]。去鐵胺治療可抑制內(nèi)皮細胞鐵死亡，從而抑制中風(fēng)后血管退化，促進神經(jīng)血管單元重構(gòu)，從而改善T2D雄性大鼠的認知功能[42]。心肌細胞中混合譜系激酶3(mixed lineage kinase 3, MLK3)信號誘導(dǎo)的鐵死亡，是壓力超負荷反應(yīng)誘導(dǎo)的不良心肌纖維化的重要誘導(dǎo)因素。MLK3不僅可調(diào)節(jié)NF-κB/NLRP3信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；而且可以調(diào)節(jié)c-Jun N末端激酶(c-Jun n-terminal kinase, JNK)/p53信號通路介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，促進鐵死亡，協(xié)同誘導(dǎo)心肌纖維化[43]。這些研究結(jié)果表明，鐵死亡是糖尿病誘導(dǎo)心血管疾病過程中的重要機制。

2.2 糖尿病對血管性疾病中周細胞的調(diào)控作用

微脈管系統(tǒng)和組織元素之間的動態(tài)交互是調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡的重要方式。代謝異常是引起微血管功能障礙的重要因素。有報道指出，T2D大鼠在急性壓力升高和認知損傷后出現(xiàn)BBB滲漏大量增加，這與肌源性反應(yīng)和腦血流(cerebral blood flow, CBF)自動調(diào)節(jié)降低、神經(jīng)血管解偶聯(lián)、內(nèi)皮緊密連接降低和毛細血管中的周細胞覆蓋率減少息息相關(guān)[44]。周細胞表達α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)，參與調(diào)節(jié)大腦小動脈血管收縮[45]。有研究證實，老年糖尿病大鼠BBB通透性增強可能與高糖環(huán)境下，周細胞中ROS生成增強和線粒體中ATP形成減少，從而導(dǎo)致表達α-SMA的周細胞收縮能力喪失有關(guān)[46]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥[47,48]。值得注意的是，視網(wǎng)膜毛細血管周細胞覆蓋率明顯大于其它毛細血管。周細胞變性被認為是糖尿病致視網(wǎng)膜血管功能障礙的早期標(biāo)志[49]。糖尿病可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細胞丟失從而影響毛細血管重構(gòu)，并降低糖尿病患者內(nèi)皮細胞的生存[50]。此外，糖尿病可誘導(dǎo)周細胞分泌基因組譜的改變[51]。綜上所述，糖尿病介導(dǎo)的周細胞損傷是血管性疾病的重要誘導(dǎo)因素。

3 糖尿病介導(dǎo)的周細胞損傷對脊髓損傷后血脊屏障修復(fù)的影響

3.1 糖尿病對脊髓損傷修復(fù)的影響

糖尿病與脊髓損傷密切相關(guān)。已有研究證實，相比正常人，糖尿病患者更容易誘發(fā)脊髓損傷[52]；而脊髓損傷患者由于運動能力下降，能量消耗減少，也更易發(fā)展為肥胖、高血糖、高血脂和胰島素抵抗等糖尿病癥狀，概率高達13%～20%[52,53]。在T2D小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠有明顯的高血糖和肥胖癥狀，長期機械性全麻，并且脊髓中趨化因子配體13(chemokine ligand 13, CXCL13)、趨化因子受體5(chemokine receptor 5, CXCR5)和促炎細胞因子(TNF-α和IL-6)等表達量顯著增加[54]。此外，在db/db小鼠的脊髓組織中存在膠質(zhì)增生和細胞信號激酶的磷酸化水平(p-ERK、p-AKT和p-STAT3等)顯著上調(diào)的現(xiàn)象[54]。因此，隨著糖尿病患者逐漸增多，糖尿病合并脊髓損傷患者和脊髓損傷誘發(fā)急性高血糖的患者也在日益增加。

脊髓損傷后的繼發(fā)性損傷可引起一系列復(fù)雜的分子事件，包括離子穩(wěn)態(tài)、局部水腫、局部缺血、局灶性出血、細胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥紊亂等。繼發(fā)性反應(yīng)是導(dǎo)致脊髓損傷運動功能恢復(fù)延遲的重要原因。其中，炎癥反應(yīng)[55]、星形膠質(zhì)細胞增生[56]和神經(jīng)元丟失[57]是脊髓損傷與神經(jīng)損傷的3個常用指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會降低神經(jīng)元存活率，促進星形膠質(zhì)細胞增殖，增加炎癥細胞浸潤并阻礙脊髓損傷后運動功能恢復(fù)[58]。細胞凋亡是糖尿病誘導(dǎo)并發(fā)癥的主要機制[59, 60]。糖尿病通過激活細胞凋亡和自噬作用機制，促進神經(jīng)元凋亡，加重脊髓損傷后的神經(jīng)功能損傷[58]。Kobayakawa等[61]研究也證實，機體高血糖可激活小膠質(zhì)細胞，促進NF-κB轉(zhuǎn)入細胞核中，從而促進TNF-α和1 L-6等炎癥因子的表達，進而介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，加重脊髓損傷；胰島素治療可緩解高糖對脊髓損傷修復(fù)的不良影響。臨床試驗也進一步證實，糖尿病不利于脊髓損傷患者運動功能的恢復(fù)。

3.2 糖尿病介導(dǎo)的周細胞損傷對脊髓損傷血脊屏障修復(fù)的影響

血管功能障礙是糖尿病最早、最根本的病理改變。糖尿病誘導(dǎo)的血管并發(fā)癥是目前臨床實踐面臨的一個嚴峻挑戰(zhàn)。脊髓損傷后，血脊屏障破壞會加速神經(jīng)系統(tǒng)中有害血液衍生成分的聚集，從而導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)退行性損害[62]。周細胞是血脊屏障的重要細胞成分，在血脊屏障功能的維持和血管再生中發(fā)揮重要作用。脊髓損傷后周細胞覆蓋率顯著降低[63]。那么，糖尿病是否通過介導(dǎo)周細胞損傷調(diào)控脊髓損傷后血脊屏障修復(fù)？有研究報道，糖尿病不僅能改變周細胞收縮表型和細胞骨架信號傳導(dǎo)[64]，而且糖尿病誘導(dǎo)周細胞的分泌基因組譜改變[51]，影響周細胞正常修復(fù)功能。He等[62]研究發(fā)現(xiàn)，與單純的脊髓損傷大鼠相比，糖尿病合并脊髓損傷大鼠損傷后第1 d就出現(xiàn)伊文思藍滲透增加，血脊屏障破壞更為嚴重，血管內(nèi)皮細胞和周細胞減少。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是主要的分子機制；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑能夠顯著減少伊文思藍滲透，緩解血管內(nèi)皮細胞和周細胞損傷。該研究表明，糖尿病可以通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)周細胞的丟失，從而加重糖尿病合并脊髓損傷大鼠血脊屏障的破壞，抑制脊髓損傷運動功能恢復(fù)。由上可知，糖尿病介導(dǎo)的周細胞損傷是影響脊髓損傷后血脊屏障修復(fù)的重要因素。

4 問題與展望

隨著糖尿病患病人數(shù)急劇增加，糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷已受到廣泛關(guān)注。在該綜述中，我們系統(tǒng)闡述了糖尿病通過抑制脊髓損傷后血脊屏障修復(fù)，阻礙運動功能修復(fù)的過程。其中，糖尿病介導(dǎo)的周細胞損傷是血脊屏障損傷的重要影響因素之一。因此，保護血脊屏障中的周細胞免受損傷可能是臨床上治療糖尿病合并脊髓損傷的重要策略。但是，糖尿病合并脊髓損傷夾雜著糖尿病和脊髓損傷這兩種復(fù)雜的生物學(xué)變化。機體內(nèi)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)復(fù)雜，當(dāng)前的機制研究只是冰山一角。因此，未來的研究工作需要進一步深入探究相關(guān)機制，完善糖尿病合并脊髓損傷致病的理論基礎(chǔ)，尋找重要靶點，為臨床上精準(zhǔn)治療糖尿病合并脊髓損傷提供新的理論指導(dǎo)。