張艷 勞凱雪 李易倩 王雁林

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）在我國(guó)19～45 歲年齡段女性人群中患病率為5.6%[1]，是一種常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，主要臨床特征為月經(jīng)不規(guī)律、高雄激素血癥及相關(guān)表現(xiàn)、排卵障礙性不孕等，通常伴有肥胖、代償性高胰島素血癥、胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）等代謝異常[2]，該疾病在不孕人群中占20%～30%，其中約70%為排卵障礙性不孕。PCOS 患者中肥胖患者占50%～70%，其作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素增加了患者一系列內(nèi)分泌代謝問(wèn)題，進(jìn)一步影響妊娠結(jié)局。我院生殖中心的超重及肥胖PCOS 患者呈逐年上升趨勢(shì)且年輕化明顯。針對(duì)多囊卵巢疾病本身特點(diǎn)，在行體外受精-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）輔助生殖技術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案的使用有助于降低卵巢過(guò)度刺激綜合征（Ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS）的發(fā)生率，因此提出PCOS 患者首選拮抗劑方案行促排卵治療。為進(jìn)一步明確PCOS 患者行IVF/ICSI-ET 的促排卵效果、妊娠結(jié)局等與BMI 之間的關(guān)系，本研究將近5年于我院行拮抗劑方案且年齡＜35 歲女性以BMI 分組，分析各指標(biāo)間的相關(guān)性，為PCOS患者就診提供有效診療意見(jiàn)。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年10月～2020年10月于我院生殖中心行IVF/ICSI-ET 的210 例PCOS 不孕癥患者，根據(jù)體重指數(shù)分組：正常組（BMI＜24kg/m2）62 例、超重組（24kg/m2≤BMI＜28kg/m2）71例、肥胖組（BMI ≥28kg/m2）77 例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡＜35 歲；②診斷符合2003年鹿特丹PCOS 診療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①夫妻任一方染色體異常者；②子宮及雙附件手術(shù)史者；③既往有免疫性疾病反復(fù)流產(chǎn)史者。

1.2 研究方法所有患者進(jìn)周期前完善體重、身高等一般檢查，月經(jīng)2～4 天行血清基礎(chǔ)性激素檢驗(yàn)，經(jīng)陰道超聲檢測(cè)雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)及有無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡，若無(wú)異常，當(dāng)日開(kāi)始給予促性腺激素（Gonadotropins，Gn）啟動(dòng)方案，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑為14～15mm 或者滿足優(yōu)勢(shì)卵泡直徑＞12mm 且血清雌二醇（E2）＞1 101 pmol/L 時(shí)開(kāi)始使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-A）。當(dāng)至少2 個(gè)卵泡直徑＞17mm 時(shí)，注射重組人絨促性素（rhCG）6 500IU 扳機(jī)，36h 后超聲引導(dǎo)下取卵。根據(jù)精液質(zhì)量不同給予相應(yīng)的IVF/ICSI 人工受精。受精后的Ⅰ、Ⅱ級(jí)胚胎劃為優(yōu)質(zhì)胚胎；胚胎繼續(xù)培養(yǎng)，符合第4～6 期的AA、AB、BA、BB 囊胚劃為優(yōu)質(zhì)囊胚。根據(jù)患者自身狀態(tài)及意愿選擇鮮胚移植或凍融胚胎移植，移植2 周后測(cè)血絨毛膜促性腺激素（HCG）水平，若數(shù)值偏低（＞25U/L）或僅提示陽(yáng)性時(shí)判斷為生化妊娠；移植4 周后行陰超檢查，見(jiàn)宮內(nèi)或?qū)m外孕囊及胎心搏動(dòng)判斷為臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo)①一般臨床特征:不孕時(shí)間、年齡、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、E2、雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)等；②實(shí)驗(yàn)指標(biāo):Gn 使用量、Gn 使用天數(shù)、取卵數(shù)、2PN 數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及第1 周期臨床妊娠率等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，偏態(tài)分布的資料使用中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)H檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Pearson 相關(guān)性分析，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Spearman相關(guān)性分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床特征比較三組患者的年齡、不孕時(shí)間、血清FSH 水平、LH 水平、雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血清E2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般臨床特征比較

2.2 三組患者拮抗劑方案促排卵效果比較三組患者的Gn 使用量、Gn 使用天數(shù)、獲卵總數(shù)、2PN 數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚率及臨床妊娠率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組患者的受精率和優(yōu)質(zhì)胚胎率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組患者拮抗劑方案促排卵效果比較

2.3 BMI 與促排卵效果的相關(guān)性BMI 與獲卵總數(shù)（r=-0.168，P=0.015）、優(yōu)質(zhì)囊胚率（r=-0.200，P=0.004）、臨床妊娠率（r=-0.153，P=0.027）呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

3.1 BMI 影響卵巢反應(yīng)性、獲卵數(shù)分析三組患者基礎(chǔ)臨床特征，左、右兩側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)無(wú)顯著性差異（P＞0.05），在Gn 使用量及使用時(shí)間上肥胖組較正常組患者明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而雙側(cè)卵巢總獲卵數(shù)中肥胖組明顯少于正常組（P＜0.05）。這與大多數(shù)臨床文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。因患者自身卵巢儲(chǔ)備功能的不同，Gn 受體表達(dá)量存在差異[3]，肥胖作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素?fù)p害了卵巢對(duì)Gn 刺激的反應(yīng)性[4]，并根據(jù)該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，PCOS 患者體內(nèi)Gn 受體表達(dá)量減少且與BMI 呈負(fù)相關(guān)，其顆粒細(xì)胞對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性降低；另一方面可能因?yàn)槌丶胺逝只颊咝枰獫M足一定的藥代動(dòng)力學(xué)而增加Gn 用量及天數(shù)。Jungheim 等[5]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示肥胖小鼠與正常小鼠相比，排卵率降低，卵泡凋亡率增高，且不成熟卵泡和小卵泡比例增高。有研究顯示肥胖患者的獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)以及凍存胚胎數(shù)較正常體重者均明顯降低[6]，在本研究中三組患者雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但肥胖患者獲卵總數(shù)明顯低于正常體重者，與目前研究結(jié)果一致。

3.2 BMI 影響胚胎質(zhì)量、妊娠率三組患者受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），優(yōu)質(zhì)囊胚的形成率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析肥胖PCOS 患者胰島素抵抗（IR）可能影響卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的能量攝入，另外肥胖患者血液和卵泡液中存在多種炎癥相關(guān)因子，對(duì)卵母細(xì)胞、胚胎發(fā)育有顯著影響[7]。既往有研究表示BMI 對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)影響[8]，也有研究提示，BMI 高于正常范圍在卵母細(xì)胞和胚胎著床、臨床妊娠方面對(duì)患有PCOS 的女性起到負(fù)面影響[9，10]。Kasum 等[4]認(rèn)為肥胖是子宮內(nèi)膜蛻膜化的危險(xiǎn)因素，影響胚胎著床發(fā)育。一項(xiàng)薈萃分析[11]顯示BMI ≥30kg/m2的女性行IVF 助孕后妊娠及活產(chǎn)的概率較正常BMI 者顯著降低，當(dāng)合并PCOS 時(shí)，影響則更為顯著。本研究中三組患者臨床妊娠率存在明顯差異（P＜0.05），肥胖組患者妊娠率明顯低于正常組。

3.3 BMI 與PCOS 疾病的相關(guān)性PCOS 是一種常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，肥胖雖不作為診斷PCOS 的標(biāo)準(zhǔn)，但其是PCOS 加重的主要原因之一。Patel 等[12]認(rèn)為PCOS 屬于一種低度慢性狀態(tài)的炎癥，超重及肥胖患者體內(nèi)脂肪組織的氧化應(yīng)激水平高，可激活各種炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的表達(dá)升高，使PCOS 患者慢性炎癥狀態(tài)加重[13]。肥胖誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激同時(shí)促進(jìn)了IR 的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致患者更容易發(fā)生IR[14～16]，引發(fā)PCOS 患者的代謝功能異常，代償性高水平胰島素又進(jìn)一步加重了體內(nèi)脂肪的異常分布，如此形成一種惡性循環(huán)。Pirotta 等[17]認(rèn)為IR 是引起不孕的主要原因，其影響卵母細(xì)胞的成熟發(fā)育。本研究對(duì)210 例患者的BMI 與促排卵結(jié)果行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)BMI 與獲卵總數(shù)、臨床妊娠率、優(yōu)質(zhì)囊胚率呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），說(shuō)明隨BMI 升高，獲卵數(shù)、妊娠率、優(yōu)質(zhì)囊胚率呈下降趨勢(shì)。Best 等[18]研究指出通過(guò)改善飲食、運(yùn)動(dòng)控制體重能改善排卵情況、提高妊娠率。因此PCOS患者有意識(shí)的進(jìn)行體重控制，對(duì)緩解疾病進(jìn)展、體內(nèi)代謝功能的正常運(yùn)作及備孕起到至關(guān)重要的作用。

綜上所述，本研究證明了BMI 影響PCOS 患者生育能力，肥胖作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)PCOS 患者在IVF/ICSI-ET 中行拮抗劑方案促排卵助孕時(shí)的獲卵總數(shù)、胚胎質(zhì)量及妊娠率都有負(fù)面影響。這其中可能涉及了一系列不同的機(jī)制如患者自身狀態(tài)、卵母細(xì)胞質(zhì)量、內(nèi)分泌因素等，在妊娠前優(yōu)化生活方式和體重對(duì)擬行IVF/ICSI-ET 拮抗劑方案助孕的PCOS 患者至關(guān)重要。