劉小會(huì)，于博然，田 超，程海新，趙立波#，王曉玲#

(1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045； 2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100020)

孟魯司特鈉是在1998年首次被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)可以用于兒童的白三烯受體拮抗劑，2002年正式在我國上市，該藥在我國上市的藥品說明書批準(zhǔn)可以用于支氣管哮喘與過敏性鼻炎。由于哮喘和過敏性鼻炎的一線治療方案是糖皮質(zhì)激素吸入和噴霧治療，給家長造成了一定的恐懼和排斥。孟魯司特鈉1日服用1次的給藥頻次更能滿足兒童患者的使用依從性，該藥的規(guī)格包括4 mg/片、5 mg/片和10 mg/片，劑型包括顆粒劑、咀嚼片和薄膜衣片，能滿足不同年齡段兒童選擇使用?；谝陨弦蛩兀萧斔咎剽c在全球兒科人群中得到了廣泛的使用。隨著孟魯司特鈉上市后的廣泛應(yīng)用，其安全性引起了關(guān)注。孟魯司特鈉最初上市時(shí)報(bào)道的最主要藥品不良反應(yīng)為頭痛，從2008年開始，美國FDA、澳大利亞醫(yī)療用品管理局和歐洲藥品管理局相繼警示了孟魯司特鈉的神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)，主要包括噩夢(mèng)、抑郁、失眠、攻擊性、焦慮、異常行為或行為變化甚至自殺。我國國家藥品監(jiān)督管理局目前還沒有相應(yīng)的藥品警示文件發(fā)布。本研究檢索了常用數(shù)據(jù)庫中孟魯司特鈉在兒童中使用的藥品不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道，進(jìn)行匯總分析。

1 資料與方法

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed，檢索時(shí)間為建庫至2021年10月，收集有關(guān)孟魯司特鈉在兒童人群使用中的藥品不良反應(yīng)案例報(bào)道，檢索詞為“孟魯司特鈉”“順爾寧”和“montelukast”。采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究孟魯司特鈉的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況和特征。

2 結(jié)果

在CNKI中初始檢索到相關(guān)文獻(xiàn)4 961篇，萬方數(shù)據(jù)庫5 412篇，PubMed 2 375篇；閱讀摘要，提取個(gè)案報(bào)道，刪除成人數(shù)據(jù)，排除不確定疾病因素，最終納入兒童的藥品不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)共23篇，涉及患兒30例，見表1。其中，涉及精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)13篇(20例)，主要表現(xiàn)包括噩夢(mèng)、夢(mèng)游、興奮、情緒行為障礙、攻擊性和抽搐等；消化系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)3篇(3例)，主要表現(xiàn)為肝功能損傷；泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)3篇(3例)，主要表現(xiàn)為遺尿；皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)1篇(1例)，主要表現(xiàn)為天皰瘡；聽覺系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)1篇(1例)，主要表現(xiàn)為耳痛；視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)1篇(1例)，主要表現(xiàn)為頭痛；骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)1篇(1例)，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌肉僵直。

表1 孟魯司特鈉致兒童藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)Tab 1 Literature statistics of adverse drug reactions induced by montelukast

2.1 精神系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.1.1 國內(nèi)文獻(xiàn)：王小兵[1]報(bào)道，1例1歲5個(gè)月男性患兒，診斷為“喘息性支氣管炎”，加用孟魯司特鈉咀嚼片4 mg約2 h后，患兒興奮、睡眠差，繼而出現(xiàn)瘋跑，手在空中亂抓，幻覺并怪叫，停藥2 d后癥狀好轉(zhuǎn)。李學(xué)艷等[2]報(bào)道，1例5歲男性患兒，診斷為“支氣管哮喘”，口服孟魯司特鈉5 mg，1日1次，聯(lián)合其他常規(guī)治療，2 d后出現(xiàn)大笑、大喊、打人和咬人等癥狀，停用孟魯司特鈉2 d后癥狀消失；再次口服孟魯司特鈉5 mg當(dāng)晚再次出現(xiàn)上述癥狀，停藥后2 d癥狀消失，之后未再出現(xiàn)類似癥狀。田京曉等[3]報(bào)道，1例2歲男性患兒，診斷為“支氣管哮喘合并肺部感染”，睡前服用孟魯司特鈉咀嚼片4 mg，用藥2 h后，患兒出現(xiàn)間斷性煩躁和雙手拍打頭部癥狀，停藥1 d未再出現(xiàn)類似癥狀；第3日晚再次服用孟魯司特鈉咀嚼片，患兒上述癥狀加重并伴有大聲喊叫，此后未再服用，癥狀未再出現(xiàn)。蒲昭霞等[4]報(bào)道了2例患兒，其中1例6歲女性患兒，因“咳喘”入院，睡前服用孟魯司特片5 mg，用藥4 d后出現(xiàn)夜間入睡障礙、上課小動(dòng)作多和注意力不集中等現(xiàn)象，停藥2 d后癥狀逐漸消失；另外1例3歲男性患兒，因“咳嗽喘息”就診，連續(xù)3 d睡前服用孟魯司特4 mg，患兒出現(xiàn)易怒、大喊大叫、攻擊行為、注意力不集中、睡眠不安和夜間興奮等癥狀，停用孟魯司特2 d后，癥狀消失，未再使用該藥。吳濤等[5]報(bào)道，1例5歲10個(gè)月男性患兒，診斷為“肺炎”，加用孟魯司特鈉咀嚼片4 mg約2～3 h后出現(xiàn)睡夢(mèng)中驚醒，醒后興奮并且亂叫，停藥2 d后患兒睡眠明顯好轉(zhuǎn)。吳婷婷等[6]報(bào)道，1例17歲女性患兒，使用孟魯司特鈉約2周，出現(xiàn)發(fā)冷、耳鳴癥狀，后癥狀逐漸加重并伴有情緒低落、失眠焦慮，偶有自殺念頭，停藥1周癥狀有所好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后恢復(fù)正常。劉苗苗等[7]報(bào)道，1例6歲女性患兒，診斷為“腺樣體肥大”，連續(xù)使用孟魯司特鈉4 mg 7 d后出現(xiàn)夢(mèng)游，停藥1周后未再出現(xiàn)；再次使用5 d后又出現(xiàn)夢(mèng)游并且進(jìn)行性加重，停藥2 d后癥狀減輕，1個(gè)月后癥狀消失，后未再使用該藥。應(yīng)雅麗[8]報(bào)道，1例12個(gè)月男性患兒，咳嗽氣喘，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉后，第2日出現(xiàn)全身抖動(dòng)，停藥后第2日癥狀好轉(zhuǎn)。

2.1.2 國外文獻(xiàn)：Callero-Viera等[9]報(bào)道了4例與孟魯司特鈉相關(guān)的案例，1例9歲男性患兒使用孟魯司特鈉5 mg 3周，第4日出現(xiàn)頭痛和行為障礙，第20日增加了攻擊性和噩夢(mèng)的癥狀，停藥24～48 h后好轉(zhuǎn)；1例14歲男性患兒使用孟魯司特鈉5 mg 3個(gè)月后出現(xiàn)了極端的攻擊性，停藥5 d后好轉(zhuǎn)；1例14歲男性患兒使用孟魯司特鈉10 mg 3周后出現(xiàn)行為障礙、極端攻擊性，停藥10 d后好轉(zhuǎn)；1例8歲男性患兒使用孟魯司特鈉5 mg 6周后出現(xiàn)極端攻擊性、行為障礙和噩夢(mèng)，停藥7 d后好轉(zhuǎn)。Kocyigit等[10]報(bào)道了1例幻覺案例，1例13歲多動(dòng)癥患兒，因哮喘醫(yī)師處方開具孟魯司特鈉，患兒用藥24～36 h后出現(xiàn)恐懼，并開始看到黑暗中從他身邊經(jīng)過的人、房間的門自己打開又關(guān)閉以及有幾張蒼白的臉從門口望著他等，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮和失眠，停藥后患兒的幻覺癥狀立即消失。Alkhuja等[11]報(bào)道了1例夢(mèng)游案例，1例16歲女性患兒因哮喘使用孟魯司特鈉10 mg后出現(xiàn)夢(mèng)游癥狀，停止用藥后癥狀好轉(zhuǎn)；幾日后再次使用該藥，患兒再次出現(xiàn)夢(mèng)游癥狀，停用后未再出現(xiàn)癥狀。Erdem等[12]報(bào)道了3例開始使用孟魯司特鈉治療后出現(xiàn)抽搐的患兒，加用之后出現(xiàn)抽搐，停藥好轉(zhuǎn)，再加用該藥又出現(xiàn)；其中2例女性患兒(分別為15、6歲)有癲癇病史，1例2.5歲的男性患兒并發(fā)蕁麻疹。Byrne等[13]報(bào)道，1例9歲男性患兒服用孟魯司特鈉2年后出現(xiàn)睡眠困難、夢(mèng)游和相關(guān)的焦慮，停藥后癥狀迅速消失。

孟魯司特鈉致兒童神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 孟魯司特鈉致兒童神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)Tab 2 Statistics of neuropsychiatric adverse drug reactions induced by montelukast sodium

2.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

王松等[14]報(bào)道，1例4歲男性患兒連續(xù)使用孟魯司特鈉咀嚼片16 d后，出現(xiàn)上腹部不適、納差和惡心等，再使用2 d后，出現(xiàn)皮膚黃染、尿黃等，肝功能檢查顯示轉(zhuǎn)氨酶水平升高；停用孟魯司特鈉，予以保肝處理，3周后患兒恢復(fù)正常。Incecik等[15]報(bào)道，1例5歲男性患兒，患有支氣管哮喘，使用孟魯司特鈉5 mg連續(xù)2年后出現(xiàn)乏力、嘔吐、惡心和腹痛癥狀，肝功能指標(biāo)水平升高，停用孟魯司特鈉2周后，肝功能恢復(fù)正常，排除了其他引起肝功能異常的原因。Lebensztejn等[16]報(bào)道，1例3.5歲的非肥胖男性患兒，因哮喘口服5個(gè)月口服孟魯司特5 mg/d后出現(xiàn)肝功能異常，停用孟魯司特鈉1個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常。

2.3 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)

曹佳穎等[17]報(bào)道，1例6歲女性患兒，診斷為“過敏性鼻炎”，連續(xù)使用孟魯司特鈉片5 mg 10 d后，中午和夜間分別遺尿1次，尿量約為平時(shí)的2倍；停用孟魯司特鈉5 d后未見遺尿；再次服用孟魯司特鈉3 d后，夜間遺尿1次，后未再使用該藥。陳金月等[18]報(bào)道，1例12歲女性患兒，診斷為“哮喘”, 服用孟魯司特鈉咀嚼片5 mg 2 d后每晚出現(xiàn)遺尿1次，第6日時(shí)遺尿增至每晚3次；停用該藥1周內(nèi)無遺尿現(xiàn)象，再次服用又出現(xiàn)遺尿，后未再使用。楊明明等[19]報(bào)道，1例5歲6個(gè)月女性患兒，服用孟魯司特鈉36 h后出現(xiàn)日間尿失禁，同時(shí)夜間遺尿，停藥48 h后癥狀消失，后未再出現(xiàn)。

2.4 聽覺系統(tǒng)不良反應(yīng)

柳青等[20]報(bào)道，1例6歲男性患兒，診斷為“過敏性咳嗽”，給予孟魯司特鈉咀嚼片每晚5 mg，10 d后患兒出現(xiàn)耳痛而停藥，未予重視；1個(gè)月后患兒再次使用孟魯司特鈉咀嚼片，7 d后再次出現(xiàn)耳痛，停用該藥，后未見詳細(xì)描述。

2.5 皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.6 視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)

Carnovale等[22]報(bào)道，1例12歲的女性哮喘患兒接受孟魯司特鈉5 mg/d治療，口服約1 h后出現(xiàn)頭痛和視覺障礙，神經(jīng)系統(tǒng)檢查及腦電圖未見異常，停藥后癥狀逐漸恢復(fù)正常。

2.7 骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)

高錦娟等[23]報(bào)道，1例5歲女性患兒，使用孟魯司特鈉5 mg后第2日出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，停藥后2 d癥狀緩解；2周后再次使用又出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，同時(shí)伴肌肉僵硬，再次停藥后1周癥狀緩解。

3 討論

在孟魯司特鈉最初上市時(shí)需要警惕的藥品不良反應(yīng)主要為頭痛，從近年來的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)中可以看到，該藥在兒童中的藥品不良反應(yīng)主要集中于精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(占比>66%)，包括噩夢(mèng)、焦慮、攻擊性和情緒行為障礙等，停止用藥后短時(shí)間內(nèi)癥狀消失，沒有引起更嚴(yán)重的事件。最需要警惕的主要是自殺癥狀，收集的文獻(xiàn)中有1例17歲女性患兒出現(xiàn)自殺意念，低年齡段患兒中沒有報(bào)道該癥狀，但也不一定說明沒有，可能與患兒年齡小、不會(huì)表述有關(guān)。其他類型的藥品不良反應(yīng)占比較低，停藥后都得到了恢復(fù)。綜合上述文獻(xiàn)分析，孟魯司特鈉在臨床使用過程中，若出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀，需要及時(shí)考慮藥物相關(guān)性，并且進(jìn)行相應(yīng)處理。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該加強(qiáng)患兒以及家長的用藥教育，減少藥品不良事件的發(fā)生。