陳秋奇 韓婷婷 王慶文 鄧國防

風濕性疾病(rheumatic disease，RD)是一組因不明原因?qū)е陆Y締組織受累的自身免疫性疾病，包括類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)和痛風性關節(jié)炎(gouty arthritis，GA)等[1-2]，其病因至今未完全明確，共同特點是免疫功能紊亂，風濕性疾病患者會出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(regulatory T lymphocyte，Treg)功能缺陷和程序性死亡受體-1(Programmed death-1，PD-1)表達異常，這是加速風濕性疾病進展的原因之一[3-4]。PD-1分子表達異常還會增加風濕性疾病患者結核分枝桿菌(Mycombacteriumtuberculosis, MTB)感染或復發(fā)的概率[3]。此外，風濕性疾病患者常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物，使人體處于免疫紊亂狀態(tài)，機體對免疫復合物的清除能力減弱，此時容易出現(xiàn)結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的激活，還可能導致結核分枝桿菌出現(xiàn)播散或達到難以控制的程度，增加結核病的治療難度。因此，如何管理LTBI逐漸成為管控結核病的一大重點和難點，故筆者將對風濕性疾病合并LTBI 作一綜述，為加強高危人群LTBI篩查和預防性治療提供參考。

一、風濕性疾病患者LTBI的易感機制

風濕性疾病的主要發(fā)病機制為機體免疫功能受損，出現(xiàn)B淋巴細胞異常激活和T淋巴細胞異常反應，增加MTB的感染概率。由于疾病本身或使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑治療，抑制了淋巴細胞、單核巨噬細胞和嗜酸性粒細胞的功能，使LTBI發(fā)展為活動性結核病的風險明顯增加[5-6]。腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)在宿主的免疫應答中起關鍵作用，在MTB感染的病灶中，TNF-α可以增加巨噬細胞的吞噬能力并促進細胞內(nèi)細菌的死亡，也可以促進病灶周圍肉芽腫的形成并維持肉芽腫結構的完整性，進而防止MTB的進一步擴散。風濕性疾病患者在使用腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)阻斷TNF-α后肉芽腫內(nèi)MTB會恢復生長，甚至導致肉芽腫結構的崩解從而出現(xiàn)MTB的擴散[7]。除了TNF-α，白細胞介素-12(interleukin-12，IL-12)/γ-干擾素(interleukin-γ，IFN-γ)通路在防御結核病中也是十分重要的一環(huán)，當IL-12/IFN-γ出現(xiàn)通路特異性下調(diào)時，會誘發(fā)系統(tǒng)性Th1缺陷，導致結核病的出現(xiàn)[8]。

二、風濕性疾病患者合并LTBI的流行病學

國外有研究顯示，在結核病高負擔國家，風濕性疾病患者合并LTBI發(fā)生率為12.9%～29.5%[5, 9-11]，個別研究報道其發(fā)生率甚至高達43%[12]，其他非結核病高負擔國家發(fā)生率為10.6%～35%，其中韓國報道風濕性疾病合并LTBI發(fā)生率約為26.5%～35%[11-14]。

我國作為全球結核病高負擔國家，目前尚未獲得LTBI流行的系統(tǒng)數(shù)據(jù)?！度珖Y核分枝桿菌潛伏感染率估算專家共識》[15]中估算2013年我國5周歲及以上人群LTBI率為18.1%(95%CI: 13.7%～22.4%)，≥15歲人群LTBI率為20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，感染率隨年齡增長而升高。國內(nèi)也有部分單中心的小樣本研究，邱可為等[16]對廣東省第二人民醫(yī)院371例風濕性疾病患者行結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測，其陽性率為18.9%，顯著高于健康體檢組(6.2%，P<0.01)。黃安芳等[17]對四川大學華西醫(yī)院759例風濕性疾病患者進行篩查，發(fā)現(xiàn)LTBI率為27.27%，高于健康體檢者(10.53%)。鄧國防等[18]對深圳市1218例風濕性疾病患者進行LTBI篩查，發(fā)現(xiàn)LTBI率最高(21.3%)，其次是非活動性結核病(2.2%)和活動性結核病(1.1%)。從以上資料可以看出，我國風濕性疾病患者LTBI率約為18.1%～27.27%。但目前我國尚缺乏系統(tǒng)性大范圍的流行病學研究數(shù)據(jù)，風濕性疾病患者LTBI的流行病學現(xiàn)狀還需進一步研究探討。

三、風濕性疾病合并LTBI的診斷方法

(一)結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)

TST是采用結核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)為抗原的一種基于細胞免疫的試驗，具有價格較低、檢測方便的特點，對LTBI的診斷具有重要的參考意義。PPD包含200多種蛋白，是從MTB中粗提的非特異性抗原混合物，其中很多是非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)及卡介苗的共同抗原成分，易導致卡介苗接種者出現(xiàn)假陽性，也不能鑒別MTB感染和NTM感染。部分風濕性疾病患者由于使用免疫抑制劑，在免疫力低下時TST可能會出現(xiàn)假陰性結果，故朱翠云[19]經(jīng)研究后提出，在風濕性疾病患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)升至200個/μl 以上時有必要再次行TST檢查，以防止出現(xiàn)假陰性結果。

(二) 新型結核菌素皮膚試驗(creation tuberculin skin test，C-TST)

C-TST包括重組結核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗，是最近新發(fā)現(xiàn)的一種檢測方法，與TST相比具有低成本和高特異度的特點[20]。目前，C-TST包含針對MTB的早期分泌靶抗原-6(early secretory antigenic target-6，ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白-10(culture filtrate protein-10，CFP-10)，可以誘導特異性的遲發(fā)型變態(tài)反應以鑒別是否存在MTB感染，由于這兩種蛋白在卡介菌和其他大多數(shù)NTM中缺失，所以可以有效鑒別卡介苗接種與MTB感染[21]。

(三)γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)

IGRA可以檢測MTB抗原刺激后致敏T淋巴細胞中INF-γ的釋放，從而判斷人體是否存在MTB感染。與TST相比，IGRA不易被卡介苗所影響，具有高敏感度和高特異度，但是無法區(qū)分LTBI與活動性結核病。我國常用的兩種IGRA試劑盒是QFT-GIT和T-SPOT。有研究發(fā)現(xiàn)，IGRA診斷LTBI的特異度>95%[21]，最近的新型QFT-Plus的檢測性能與QFT-GIT相當，總體敏感度為87.9%[22-23]。趙靜等[24]研究發(fā)現(xiàn)T-SPOT.TB的診斷效能在風濕性疾病患者中并不理想，既往結核病史、吸煙史和部分并發(fā)癥會影響T-SPOT.TB的診斷準確性。許敏殷等[25]發(fā)現(xiàn)將血清細胞白介素-6測定與IGRA相結合可提高IGRA診斷活動性肺結核的特異性，這2種檢測方法通過患者外周血樣本即可完成檢測，樣本獲取相對簡單，并且具有可行性。

(四)胸部X線攝片

TST和胸部X線攝片(chest X-ray，CXR)是20世紀LTBI診斷過程中的重要方法，至今仍被廣泛應用，特別是在結核病負擔較高的低收入國家?？梢酝ㄟ^檢測CXR發(fā)現(xiàn)患者可能存在的陳舊性結核病或?qū)顒有越Y核病進行排除，以輔助發(fā)現(xiàn)LTBI。Wang等[26]提出，當懷疑風濕性疾病患者合并LTBI時，CXR可作為IGRA的一種補充性檢查，尤其是在IGRA陰性但是既往存在結核病史的風濕性疾病患者中，可以使用CXR篩查LTBI有無激活。

四、風濕性疾病患者LTBI激活的危險因素

在風濕性疾病患者LTBI激活的相關高危因素中，Long等[10]對1788例風濕性疾病患者展開研究，發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量指數(shù)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫抑制劑的使用和合并癥是其主要的危險因素，其中合并癥如惡性腫瘤、糖尿病、慢性腎衰竭和矽肺等都是LTBI激活的高危因素。

隨著近年來對藥物的深入研究，人們對部分免疫抑制劑的MTB感染風險有了新的認識。Chung等[27]檢索了1994年2月至2019年6月中國香港醫(yī)院管理局臨床管理中心的1099例類風濕關節(jié)炎患者和2489例非特異性腰痛(nonspecific back pain，NSBP)患者，發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎患者的結核病發(fā)病率是NSBP患者的2.53倍。排除使用改善病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)的類風濕關節(jié)炎患者后，無服用DMARDs的類風濕關節(jié)炎患者其MTB感染風險與NSBP患者相似(HR=2.72，P=0.11)，這一結果提示類風濕關節(jié)炎患者MTB感染風險的上升并非完全由類風濕關節(jié)炎患者疾病本身所致，更多是由DMARDs的使用而造成的。與此同時，有學者對合并有脊柱關節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)的結核病患者展開了另外一項類似的研究，發(fā)現(xiàn)除服用DMARDs之外，吸煙、飲酒、慢性肺病、既往結核病史以及TNFi的使用也是LTBI激活的危險因素[27-28]。

TNF-α由于研究較為廣泛常被簡稱為TNF，常用的TNFi有阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗等[29-30]。Chung等[27]對危險因素的研究中，除服用DMARDs之外，結核病既往史以及TNFi的使用也是LTBI激活的危險因素。

Evangelatos等[30]對部分隨機對照試驗和長期擴展研究的結果進行系統(tǒng)性綜述，提出TNFi會增加LTBI激活的風險，在風濕性疾病患者中，使用非TNF抑制劑的結核風險小于TNFi。其次，Goel等[31]發(fā)現(xiàn)不同的TNFi導致LTBI激活的風險不盡相同，阿達木單抗和英夫利昔單抗的風險較大，其中使用英夫利昔單抗的患者更有可能使LTBI激活，這一結論與Ciang等[28]的研究結論相同。而相比較之下依那西普的激活風險是最小的，所以基于此，Goel等[31]提出在決定結核病篩查方案時還應該考慮患者具體使用哪種類型的TNFi，不同的TNFi對MTB感染風險的影響不盡相同。

司庫奇尤單抗作為一種抗IL-17的新型單克隆抗體生物制劑，在中、重度強直性脊柱炎患者中有著很好的療效[32-33]。關于這類藥物，Elewski等[34]收集了銀屑病(8819例，71.6%)、銀屑病關節(jié)炎(2523例，20.5%)和強直性脊柱炎(977例，7.3%)共計12 319例患者，并對其進行平均2.1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在使用司庫奇尤單抗治療期間出現(xiàn)了新的LTBI，但是沒有患者出現(xiàn)活動性結核病。這提示司庫奇尤單抗并不會增加LTBI激活的風險，具有較高的安全性，可以在臨床中長期使用，同時也提示了并非所有的生物制劑都會增加LTBI激活的風險。

類似的研究發(fā)現(xiàn)服用傳統(tǒng)DMARDs(柳氮磺嘧啶除外)的風濕性疾病患者LTBI激活風險增加，而非TNF抑制劑的結核風險較低(抗IL-1的阿那白滯素、抗CD20的利妥昔單抗、抗CD80/CD86的阿巴西普、抗IL-12/IL-23的烏司努單抗和抗IL-17的司庫奇尤單抗等)[35-36]。因此，這些藥品對風濕性疾病患者來說，是比較安全的選擇[35, 37]。其次，有研究發(fā)現(xiàn)TNFi與甲氨蝶呤或硫唑嘌呤聯(lián)合使用時LTBI激活的風險更高[36]。所以在進行LTBI篩查時需要注意風濕性疾病患者有無高風險藥物的使用。

非受體酪氨酸激酶(janus kinase inhibitors，JAK)是一個細胞因子家族，可介導造血、自身免疫、炎癥反應等多種生物進程，JAK-信號轉(zhuǎn)導轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)途徑是類風濕關節(jié)炎進展的關鍵[37]。隨著免疫藥物的發(fā)展，越來越多的非受體酪氨酸激酶抑制劑(Janus kinase inhibitors，JAKi)被用于風濕性疾病的治療[35]。常用的JAKi包括托法替尼、巴瑞替尼和烏帕替尼，JAKi主要用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕關節(jié)炎及銀屑病的治療[38]。Cantini等[35]對使用JAKi的類風濕關節(jié)炎患者結核風險進行研究，有發(fā)現(xiàn)托法替尼可能會增加LTBI激活的風險。也有研究發(fā)現(xiàn)在給予10 mg每天2次的托法替布治療后有6例患者罹患結核病(0.5/100 患者年)[39]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，JAKi不單單只會為類風濕關節(jié)炎患者帶來負面的影響，當類風濕關節(jié)炎患者對MTB有過強的免疫反應時，特別是對于那些炎癥水平較高、組織損傷較重的結核病患者，托法替尼治療此類合并結核病的類風濕關節(jié)炎患者效果較好[35]。

五、風濕性疾病合并LTBI篩查的重要性

對伴有高危因素的風濕性疾病患者而言，定期篩查十分重要。Mohamed等[40]對200例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生感染的比例高達55%，其中10%的患者出現(xiàn)了多重感染，TB感染率為2%。Lao等[41]對中山大學附屬第一醫(yī)院收治的1108例患者進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)合并活動性結核病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共59例(5.3%)，其中41例為肺結核，約1/3(35.6%)的患者發(fā)展為播散性結核病。淋巴細胞減少和糖皮質(zhì)激素的累積劑量與狼瘡患者的MTB感染有關，尤其在播散性結核病中[42]。中國香港公立醫(yī)院使用TNFi治療之前，臨床醫(yī)生對結核病需要進行常規(guī)的篩查評估與預防性治療，發(fā)現(xiàn)LTBI激活的風險依舊增加[27]。這說明采用篩選評估和預防性治療相結合的方法也難以降低LTBI激活的風險。Alaan等[43]的研究發(fā)現(xiàn)即使接種了卡介苗并服用異煙肼進行預防性治療，也不能提供充分的保護。這也說明目前對LTBI患者的篩查、預防標準還存在諸多不足，需要進一步研究以加強對LTBI患者的管理。

Goel等[31]為了評估TNFi的使用對LTBI激活的風險以及對篩查策略的影響，在美國結核病發(fā)病率較高的河濱縣3個健康中心中收集了2010年1月至2017年1月符合要求的217例使用TNFi至少1年的類風濕關節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)對于使用TNFi的類風濕關節(jié)炎患者，應該實行每年一次的常規(guī)普查以加強MTB感染的篩選管理。雖然這種方法可以有效的診斷和治療LTBI，但是并不是一種經(jīng)濟有效的方法，所以作者將研究結果與其他地區(qū)的結核病發(fā)病率進行對比，發(fā)現(xiàn)利用部分地區(qū)的結核病發(fā)病率來制定篩查策略，其效益會更高。

Rotar等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)，斯洛文尼亞對風濕性疾病患者執(zhí)行規(guī)范的LTBI篩查策略和預防性治療方案后，使用TNFi的風濕性疾病(類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病關節(jié)炎)患者結核病發(fā)病率雖然高于該國普通人群的發(fā)病率(SIR=7～9)，但是與非結核病流行國家的結核病發(fā)病率相當。此外，Rotar等[2]還注意到1例完成預防性抗結核治療的風濕性疾病患者出現(xiàn)LTBI激活的情況。這些都說明強制性篩查LTBI和預防性抗結核治療雖然可以減少結核病的出現(xiàn)，但不能完全預防，可見在篩查手段和選擇預防性抗結核治療人群這兩方面還有待進一步研究。其次，Rotar等[2]發(fā)現(xiàn)在該使用TNFi的風濕性疾病患者中需要預防性抗結核治療的例數(shù)少于1/10，提示如何準確的篩選出需要預防性治療的風濕性疾病患者顯得十分重要。法國結核病發(fā)生率和接種卡介苗的情況與斯洛文尼亞相似，用IGRA的篩查手段代替TST可以使接受預防性抗結核治療的患者比例減半，提高了篩查的精準度的同時減少了醫(yī)療資源的浪費[2]。

六、風濕性疾病合并LTBI的預防性抗結核治療

對于使用免疫抑制劑的風濕性疾病患者，目前有兩套主要的預防性抗結核治療方案，由2018年WHO和2020年美國疾病預防控制中心發(fā)布的指南[44-45]在預防性抗結核治療的主流治療方案上有相似之處，但也存在差異。其中有4種預防性抗結核治療方案是2篇指南共同推薦的：(1)異煙肼(isonia zide，INH，簡稱“H”)單藥療法：即每日服用劑量為0.3 g的INH，療程持續(xù)6～9個月。有研究發(fā)現(xiàn)該方法在治療后的第一年保護作用最強，可以減少60%的LTBI激活概率，是WHO推薦的首選方案和美國疾病預防控制中心推薦的備選方案，也是目前使用最廣泛的方案[44-45]。該方案的缺點是治療時間長，治療完成率和依從性較低[46]。(2)利福平(rifampicin，RFP，簡稱“R”)單藥療法：即每日服用劑量為0.45～0.6 g的RFP，療程持續(xù)3～4個月。其優(yōu)點是療效與INH單藥療法相似，但毒性較小，是WHO推薦的備選方案，同時也是美國疾病預防控制中心強推薦的首選方案。有研究表明在矽肺患者中，RFP單藥療法與其他療法相比更為有效，建議矽肺患者首選該方案。該方案的缺點是藥物相互作用較多，與華法林、抗HIV逆轉(zhuǎn)錄藥物和唑類抗真菌藥等聯(lián)用易出現(xiàn)藥物相互作用而影響療效，特別是在利福平聯(lián)用托法替尼時會降低托法替尼的療效。所以存在使用利福平的禁忌時，可以改用利福噴丁(rifapentine，Rft，簡稱“P”)，使用INH+Rft方案[45, 47]。(3)異煙肼聯(lián)合利福平每日療法：即每日服用劑量為0.3 g的INH和0.45～0.6 g的Rft，療程持續(xù)3～4 個月。該方案與異煙肼單藥療法相比療效相似，其優(yōu)點是治療時間較短、依從性和完成率較高，是WHO推薦的方案，同時也是美國疾病預防控制中心推薦的首選方案之一，其缺點是在HIV陽性患者中兩種藥物聯(lián)用可能比單獨使用有更高的肝毒性風險[45]。中國香港的一項研究表明，該方案的肝毒性小于異煙肼單藥使用12個月的方案，但是大于異煙肼單藥使用6～9個月的方案，提示當需要延長異煙肼單藥治療方案時，應該使用INH+Rft方案，以減少肝損害[47]。(4)異煙肼聯(lián)合利福噴丁每周療法：WHO在2018年LTBI指南中更新并推薦了該方案，稱3HP方案，美國疾病預防控制中心也同樣推薦了該方案[44-45]，即>14歲的人群每周服用劑量為INH 0.9 g和Rft 0.9 g，2～14歲的人群每周服用INH 15 mg/kg和Rft 0.3～0.75 g，療程持續(xù)3個月。有研究表明，3HP方案有較高的治療完成率[48]，療效較好。該方案的缺點是費用較高，雖然減少了服藥次數(shù)但是每次服藥的藥物數(shù)量較多。其次有研究表明該方案在老年人中需謹慎評估風險，減少不良事件的發(fā)生[49]。

除了以上WHO和美國疾病預防控制中心共同推薦的4個方案之外，WHO在《結核病綜合指南(2020版)-模塊1：預防》[50]中還推薦了以下方案：(1)異煙肼聯(lián)合利福噴丁每日療法：即每日服用INH 0.3 g和Rft 0.6 g，療程為28 d。(2)左氧氟沙星每日療法：>14歲人群每日服用0.75～1 g的左氧氟沙星，≤14歲人群每日服用劑量為15～20 mg/kg，療程為6個月，該方案是WHO推薦用于預防性治療耐多藥結核病的方案。

七、問題與展望

綜上所述，風濕性疾病患者LTBI激活的風險日益增高，已成為管控結核病的關鍵問題，對LTBI進行早期診治能夠顯著降低罹患結核病的風險。目前缺乏直接診斷LTBI的金標準，其篩查策略以高危人群和危險因素為主，具有一定的局限性。在高危因素的篩查策略方面，不同地區(qū)和不同類型的TNFi風險不同，建議針對不同地區(qū)和類型的TNFi制定與之相適應的篩查方案，以提高篩查的精準度并減少醫(yī)療資源的浪費。目前國內(nèi)對于風濕性疾病合并LTBI治療方面的相關研究較少，這需要風濕免疫科和結核科共同協(xié)作，進行前瞻性研究，以得出更多具有借鑒意義的結果或結論供臨床參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻陳秋奇：設計撰寫、修改；韓婷婷：參與修改；王慶文、鄧國防: 指導撰寫