魏贛輝 張加成 邱小偉

結(jié)核病為全球十大致死因素之一， 據(jù)世界衛(wèi)生組織《2021年全球結(jié)核病報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，2020年全球新增結(jié)核病患者約1000萬(wàn)例左右，死亡數(shù)約為150萬(wàn)例左右，預(yù)計(jì)在2021年和2022年形勢(shì)會(huì)更加嚴(yán)峻[1]。因此，早期判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性及早期治療是控制結(jié)核病的關(guān)鍵。目前，臨床上仍以CT掃描為判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的首選方案，但由于常規(guī)CT閱片法主要通過(guò)病灶形態(tài)來(lái)判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性，沒(méi)有量化標(biāo)準(zhǔn)，不能滿足臨床精準(zhǔn)治療的需求。故筆者自2019年開始對(duì)肺結(jié)核患者胸部CT容積值的量化進(jìn)行研究，探討該方法是否具有判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的輔助診斷價(jià)值，以及是否達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院2013年1月至2017年5月臨床確診的224例肺結(jié)核患者胸部CT影像資料。將肺結(jié)核病灶按照形態(tài)分為纖維性病變、結(jié)節(jié)灶、塊狀病灶、厚壁空洞、實(shí)變、肺實(shí)質(zhì)鈣化灶[2]，通過(guò)ITK-SNAP軟件(www.itksnap.org)勾畫以上結(jié)核病灶的感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。通過(guò)2年的結(jié)核病灶隨訪，明確活動(dòng)性肺結(jié)核患者120例，其中男性62例(51.7%)，女性58例(48.3%)，中位年齡為33(26，40)歲，活動(dòng)性肺結(jié)核病灶216個(gè)；非活動(dòng)性肺結(jié)核患者104例，其中男性56例(53.8%)，女性48例(46.2%)，中位年齡為33(31，38)歲，非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶128個(gè)；兩組患者間性別和年齡的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.106，P=0.745；Z=-0.922，P=0.357)。本研究獲得杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)為(2020)快審(193)號(hào)]。

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核病患者均符合《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)，所有肺結(jié)核病灶均經(jīng)痰涂片、痰GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)、組織病理或CT掃描，以及抗結(jié)核藥物治療有效等方法確診；(2)納入的結(jié)核病灶均邊界清晰，且在縱隔窗上最短徑線均>5 mm，但常規(guī)CT閱片法均難以判斷其活動(dòng)性；(3)所有肺結(jié)核患者影像資料均為規(guī)范抗結(jié)核藥物治療后復(fù)查的胸部CT。

活動(dòng)性肺結(jié)核判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：入組患者經(jīng)過(guò)2年隨訪，若結(jié)核病灶2年內(nèi)無(wú)變化、臨床上無(wú)活動(dòng)性肺結(jié)核相關(guān)癥狀和體征、細(xì)菌學(xué)檢查陰性，則判斷為非活動(dòng)性肺結(jié)核；若結(jié)核病灶增大或縮小，則無(wú)論臨床上有無(wú)活動(dòng)性肺結(jié)核相關(guān)癥狀和體征、細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性或陰性，均判斷為活動(dòng)性肺結(jié)核。

二、研究方法

1.圖像采集：檢查所用CT機(jī)為美國(guó)GE Bright Speed Elite 16排多層螺旋CT，管電壓為120 kV，管電流為150 mAs，螺距為0.81～0.94。訓(xùn)練患者在吸氣末屏氣掃描，掃描范圍從肺尖到肺底，掃描層厚、層間距均為2.5 mm，縱隔窗重建層厚5 mm，矩陣512×512。

掃描完成后再將CT圖像以DICOM格式導(dǎo)入ITK-SNAP軟件，勾畫結(jié)核病灶的ROI。勾畫ROI時(shí)，均應(yīng)在縱隔窗上選取軟組織密度、鈣化密度部分進(jìn)行勾畫，并在病灶邊界的各個(gè)方向后退1～2個(gè)像素，以減少部分容積效應(yīng)的影響。再通過(guò)軟件volume and statistic選項(xiàng)測(cè)算出病灶的容積CT值，再將勾畫測(cè)得的肺結(jié)核病灶容積CT值數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 25.0軟件中，選擇平均值選項(xiàng)，可以得到平均容積CT值。ROI應(yīng)不包括正常肺組織、支氣管擴(kuò)張、空洞空腔和氣體部分等未含病理組織的成分，以免造成誤差。另外，本研究將鈣化灶納入測(cè)量，發(fā)現(xiàn)有個(gè)別病灶通過(guò)容積CT值判斷活動(dòng)性與臨床隨訪結(jié)果不相符，但從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，對(duì)結(jié)果沒(méi)有造成較大的影響。勾畫結(jié)核病灶ROI、測(cè)量結(jié)核病灶容積CT值均嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)由兩位10年以上肺結(jié)核診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師和1名20年以上肺結(jié)核診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科副主任醫(yī)師操作，如果對(duì)邊界產(chǎn)生分歧則相互討論，以副主任醫(yī)師判斷為主。

2.圖像分析：所有CT圖像均由2名高年資放射科副主任醫(yī)師以雙盲法進(jìn)行閱片，分析CT圖像的征象特點(diǎn)，判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性。如果結(jié)論不一致，則由放射科集體討論達(dá)成一致意見(jiàn)。正確率=判斷正確的結(jié)核病灶數(shù)量/所有結(jié)核病灶的數(shù)量×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“中位數(shù)(四分位數(shù))”描述，組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者工作特征(receive operating characteristic, ROC)曲線預(yù)測(cè)肺結(jié)核活動(dòng)性的最佳分類閾值并計(jì)算敏感度、特異度及ROC曲線下面積(AUC)，以及兩種方法的檢出效能和一致性Kappa檢驗(yàn)。其中，Kappa值≥0.75為一致性較好，0.4～0.75為一致性一般，<0.4為一致性較差。

結(jié) 果

一、活動(dòng)性和非活動(dòng)性結(jié)核病灶的容積CT值檢測(cè)情況

216個(gè)活動(dòng)性結(jié)核病灶的平均容積CT值[32.38(28.17，36.23) HU]明顯低于128個(gè)非活動(dòng)性結(jié)核病灶的平均容積CT值[78.89(57.78，120.27) HU]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-15.439，P<0.001)。

二、活動(dòng)性和非活動(dòng)性結(jié)核病灶容積CT值的ROC曲線分析

通過(guò)繪制ROC曲線進(jìn)一步分析活動(dòng)性和非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶容積CT值，結(jié)果顯示：當(dāng)約登指數(shù)(敏感度+特異度-1)取最大值0.958時(shí)，最佳臨界值為45.79 HU，對(duì)肺結(jié)核活動(dòng)性判斷的診斷敏感度為96.3%、特異度為100.0%，ROC曲線下最大面積為0.998(圖1)。

圖1 容積CT值對(duì)判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的ROC曲線

三、 常規(guī)CT閱片與容積CT值判斷肺結(jié)核活動(dòng)性情況

以病灶活動(dòng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)為參照，344個(gè)肺結(jié)核病灶中，纖維性病變48個(gè)、結(jié)節(jié)灶90個(gè)、塊狀病灶84個(gè)、厚壁空洞48個(gè)、實(shí)變66個(gè)、肺實(shí)質(zhì)鈣化128個(gè)。

用常規(guī)CT閱片法判斷正確的結(jié)核病灶共計(jì)246個(gè)，正確率為71.5%；其中，活動(dòng)性肺結(jié)核病灶155個(gè)，非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶91個(gè)。敏感度、特異度、一致率分別為71.8%、71.1%和71.5%。通過(guò)容積CT值判斷正確的結(jié)核病灶為336個(gè)，正確率為97.7%；其中，活動(dòng)性肺結(jié)核病灶208個(gè)，非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶128個(gè)，判斷錯(cuò)誤的8個(gè)病灶為伴有鈣化灶的活動(dòng)性肺結(jié)核實(shí)變病灶和結(jié)節(jié)灶，將其誤診為非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶，其敏感度、特異度、一致率分別為96.3%、100.0%、97.7%(表1)。

表1 以最終診斷結(jié)果為參照常規(guī)CT閱片法與容積CT值判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的診斷效能

四、兩種方法判斷肺結(jié)核活動(dòng)性臨床示例

病例1～4，均行胸部CT掃描，以常規(guī)CT閱片法判斷其活動(dòng)性，均出現(xiàn)誤診；而以45.79 HU為測(cè)量的容積CT臨界值判斷其活動(dòng)性，均與隨訪2年后病灶變化的最終臨床診斷相一致，診斷準(zhǔn)確率明顯提高。具體示例見(jiàn)圖2～20。

圖2～4 患者，男性，39歲，常規(guī)CT閱片法將非活動(dòng)性肺結(jié)核誤診為活動(dòng)性左上肺結(jié)核。圖2為胸部CT示左上肺不規(guī)則結(jié)節(jié)灶。圖3為沿病灶邊緣勾畫ROI，并填充藍(lán)色像素(箭頭所示)。圖4為ITK-SNAP軟件計(jì)算出藍(lán)色像素填充病灶的容積CT值為46.74 HU(>45.79 HU；判讀為非活動(dòng)性肺結(jié)核，隨訪發(fā)現(xiàn)病灶穩(wěn)定，結(jié)果一致) 圖5～8 患者，男性，51歲，常規(guī)CT閱片法將活動(dòng)性肺結(jié)核誤診為非活動(dòng)性左上肺結(jié)核。圖5、7胸部CT分別為左上肺尖后段結(jié)節(jié)灶的肺窗與縱隔窗，圖6、8胸部CT分別為左上肺尖后段纖維性病灶的肺窗和縱隔窗，病灶內(nèi)均可見(jiàn)鈣化影，測(cè)量其容積CT值均<45.79 HU(判讀為活動(dòng)性肺結(jié)核，隨訪發(fā)現(xiàn)病灶增大，結(jié)果一致) 圖9～12 患者，男性，42歲，常規(guī)CT閱片法將非活動(dòng)性肺結(jié)核誤診為活動(dòng)性肺結(jié)核。圖9、11胸部CT分別為右上肺尖段厚壁空洞的肺窗與縱隔窗，圖10、12胸部CT分別為左下肺實(shí)變伴空洞的肺窗與縱隔窗，測(cè)量其容積CT值均>45.79 HU(判讀為非活動(dòng)性肺結(jié)核，隨訪2年病灶無(wú)變化，結(jié)果一致)圖13～20 患者，女，60歲，常規(guī)CT閱片法將非活動(dòng)性肺結(jié)核誤診為活動(dòng)性右下肺結(jié)核。圖13、17為患者2016年初診胸部CT的肺窗與縱隔窗，示右下肺背段斑條結(jié)節(jié)狀高密度影，邊界尚清，可見(jiàn)“樹芽征”(如長(zhǎng)箭頭所示)；圖14和18、15和19、16和20分別為患者治療1周后、1年后、近1年復(fù)查胸部CT的肺窗與縱隔窗，測(cè)量其容積CT值均>45.79 HU(判讀為非活動(dòng)性肺結(jié)核，隨訪期間病灶均無(wú)變化，結(jié)果一致)

討 論

目前，臨床醫(yī)師通過(guò)胸部CT判斷活動(dòng)性肺結(jié)核的主要依據(jù)為病灶具有磨玻璃樣改變、樹芽征、小葉中心結(jié)節(jié)征、實(shí)變和厚壁空洞等征象；判斷非活動(dòng)性肺結(jié)核的主要依據(jù)為病灶呈纖維化、鈣化改變。但是，這種目視方法沒(méi)有量化標(biāo)準(zhǔn)，不能精確判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性。而容積CT值法可以量化判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性，容積CT值越小，活動(dòng)性肺結(jié)核的可能性越大，容積CT值越大，非活動(dòng)性肺結(jié)核的可能性越大。在本研究中，常規(guī)CT閱片法判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的敏感度、特異度、一致率、Kappa值分別為71.8%、71.1%、71.5%和0.413，低于以往類似研究[3]，究其原因可能與本研究選擇的研究對(duì)象的臨床表現(xiàn)及常規(guī)CT征象均為難以判斷的活動(dòng)性肺結(jié)核有關(guān)。而通過(guò)容積CT值判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的敏感度、特異度、一致率、Kappa值分別為96.3%、100.0%、97.7%和0.951，明顯高于常規(guī)CT閱片法。說(shuō)明通過(guò)容積CT值判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的價(jià)值高，尤其是當(dāng)閾值為45.79 HU時(shí)，其判斷肺結(jié)核活動(dòng)性的敏感度、特異度、一致率與Kappa值均達(dá)到了最佳狀態(tài)。

容積CT值分析可用于判斷肺結(jié)核病灶的活動(dòng)性，是由肺結(jié)核的病理組成決定的。容積CT值越小(即密度越低)，活動(dòng)性肺結(jié)核的可能性越大，容積CT值越大(即密度越高)，非活動(dòng)性肺結(jié)核的可能性越大。當(dāng)容積CT值(即密度)到達(dá)某個(gè)閾值以上時(shí)，病灶就會(huì)處于穩(wěn)定狀態(tài)。肺結(jié)核的病理組成是由滲出性病變、干酪性病變、肉芽腫性病變、纖維性病變和鈣化構(gòu)成[4-5]。滲出性病變?yōu)橐后w，CT值較低(0～10 HU)；干酪樣壞死病灶內(nèi)含有較多脂質(zhì)[6]，CT值亦較低(為負(fù)值)；纖維性病變(40～80 HU)和鈣化灶(>80 HU)的CT值均較高[5]。因此，通過(guò)容積CT值分析可以準(zhǔn)確地將活動(dòng)性肺結(jié)核與非活動(dòng)性肺結(jié)核區(qū)分開來(lái)。

馬騏[7]曾研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性肺結(jié)核病灶與非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶的CT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并將二者的分界CT值定為41 HU，這與本研究結(jié)果相似，但其分界CT值即閾值沒(méi)有經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，且該研究只選取病灶中央部位的一個(gè)層面進(jìn)行測(cè)量，因而其測(cè)量結(jié)果只能反映病灶中一個(gè)層面的密度。由于病灶每個(gè)層面的密度不一樣，測(cè)量的結(jié)果也會(huì)有區(qū)別，使得測(cè)量結(jié)果可重復(fù)性不高。而本研究納入了更多的肺結(jié)核患者，選擇容積CT值測(cè)量整個(gè)結(jié)核病灶的平均密度，測(cè)量方法更規(guī)范，可重復(fù)性更高，結(jié)果更精確。楊鈞等[8]將空洞分為浸潤(rùn)型空洞和纖維型空洞。浸潤(rùn)型空洞壁的組成成分為滲出性病變或干酪性病變，空洞壁的CT值較低，治療后多明顯好轉(zhuǎn)，多診斷為活動(dòng)性空洞性肺結(jié)核；纖維型空洞壁的組成成分為纖維灶、鈣化灶，空洞壁的CT值較高，治療后復(fù)查無(wú)明顯變化，多診斷為非活動(dòng)性空洞性肺結(jié)核，與本研究的結(jié)果一致。周樹輝和段友方[9]對(duì)70例結(jié)核瘤患者從抗結(jié)核治療前到6個(gè)月療程結(jié)束時(shí)均進(jìn)行了一系列胸部X線攝片及CT片動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)結(jié)核瘤早期瘤體松散，密度較低。而抗結(jié)核治療后，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，瘤體吸收體積縮小，密度增高，常伴鈣化灶增多，這與本研究的結(jié)果也是相符的。

在抗結(jié)核治療過(guò)程中，除了極少數(shù)肺結(jié)核病灶經(jīng)抗結(jié)核治療后完全吸收外，絕大多數(shù)活動(dòng)性肺結(jié)核病灶的治療轉(zhuǎn)歸是形成纖維性病灶、結(jié)節(jié)灶、塊狀病灶、硬化的空洞病灶和硬化的實(shí)變病灶[10]。這類結(jié)核病灶在治療過(guò)程中被吸收，體積縮小，密度升高[4-5]，當(dāng)密度及容積CT值到達(dá)某個(gè)閾值以上時(shí)，病灶就會(huì)處于穩(wěn)定狀態(tài)，瘤體不再增大或縮小，患者癥狀消失，細(xì)菌學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰，活動(dòng)性肺結(jié)核即轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔顒?dòng)性肺結(jié)核[4-5]。本研究是在常規(guī)影像分析方法的基礎(chǔ)上，使用ITK-SNAP軟件引入了容積CT值的分析，進(jìn)一步提高了對(duì)肺結(jié)核活動(dòng)性判斷的影像學(xué)診斷效能。

ITK-SNAP軟件是一種交互式的醫(yī)學(xué)圖像分割工具，主要用于醫(yī)學(xué)圖像的預(yù)處理，分割及配準(zhǔn)?？禃萚11]使用ITK-SNAP軟件對(duì)60例經(jīng)病理證實(shí)良惡性的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分割，通過(guò)影像組學(xué)特征提取為良惡性肺結(jié)節(jié)鑒別診斷提供了客觀依據(jù)。郭靜麗等[12]通過(guò)ITK-SNAP軟件對(duì)磁共振DWI上高信號(hào)梗死區(qū)和FLAIR上對(duì)應(yīng)的急性腦梗死區(qū)進(jìn)行分割，并通過(guò)人工智能深度學(xué)習(xí)構(gòu)建了急性腦卒中發(fā)病時(shí)間的預(yù)測(cè)模型，從而使臨床醫(yī)生能夠更快速準(zhǔn)確地判斷醒后卒中的發(fā)病時(shí)間，有利于指導(dǎo)臨床個(gè)性化的溶栓治療。曹明明和劉樹學(xué)[13]應(yīng)用ITK-SNAP軟件在磁共振圖像上手動(dòng)分割32個(gè)嚴(yán)重退變的膝關(guān)節(jié)軟骨，定量評(píng)價(jià)了膝關(guān)節(jié)的退變程度。在本研究中，筆者通過(guò)ITK-SNAP軟件手動(dòng)分割結(jié)核病灶并獲得容積CT值是該軟件的一個(gè)基本功能。今后若將其應(yīng)用于影像組學(xué)分析及人工智能，期望可以更有利于提高肺結(jié)核活動(dòng)性判斷的準(zhǔn)確性。

盡管容積CT值判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性具有精確量化的優(yōu)點(diǎn)，但也具有一些局限性：(1)為減小部分容積效應(yīng)影響，筆者在本研究中選擇的研究對(duì)象局限于肺窗上病灶邊界清晰、無(wú)滲出性的病變，且在縱隔窗上最短徑線大于5 mm的病灶，而在實(shí)際工作中，病灶符合該入選條件的比例并不高，比如磨玻璃影、樹芽征、細(xì)纖維灶、粟粒小結(jié)節(jié)灶等均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，存在選擇性偏移，這同時(shí)也導(dǎo)致了本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果與臨床隨訪結(jié)果非常接近，因此如何使該方法更廣泛地適用于更多類型的結(jié)核病灶，尚有待于進(jìn)一步研究解決。(2)由于人工勾畫每個(gè)結(jié)核病灶各個(gè)層面的ROI，費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，導(dǎo)致這項(xiàng)研究的樣本數(shù)量有限，有待于收集更多患者，使結(jié)果更加精確。(3)多層螺旋CT部分容積效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致測(cè)量的容積CT值不夠準(zhǔn)確，尤其是對(duì)較小病灶的影響更大。(4)由于是回顧性研究，CT掃描圖像沒(méi)有使用薄層掃描標(biāo)準(zhǔn)，將在進(jìn)一步的研究中規(guī)范掃描條件，使結(jié)果更加精確。以上因素均會(huì)導(dǎo)致容積CT值的測(cè)量產(chǎn)生偏差，有待于進(jìn)一步提高精確測(cè)量。

綜上所述，通過(guò)測(cè)量肺結(jié)核病灶的容積CT值，量化了活動(dòng)性肺結(jié)核與非活動(dòng)性肺結(jié)核之間的差異，對(duì)于判斷肺結(jié)核的活動(dòng)性具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，而將常規(guī)CT閱片法結(jié)合容積CT值綜合判斷肺結(jié)核活動(dòng)性，有望進(jìn)一步提高肺結(jié)核活動(dòng)性判斷的準(zhǔn)確性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)魏贛輝：提出、設(shè)計(jì)及實(shí)施研究，收集整理并分析數(shù)據(jù)，論文起草及修訂；張加成和邱小偉：協(xié)助收集和整理數(shù)據(jù)