劉佳瑩，張曉臣，李 鵬，隋 新

(黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院，哈爾濱 150000)

隨著世界各地區(qū)工業(yè)大麻合法化的推進，大麻二酚(Cannabidiol，CBD)作為工業(yè)大麻中最主要的活性成分在化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域及制劑制備技術(shù)領(lǐng)域中的研究越來越受到人們的重視。CBD具有很強的疏水性，存在見光易分解、生物利用度低、難以被人體吸收等問題。CBD作為從大麻素中分離出的主要非精神化學(xué)成分具有減輕焦慮、抑制精神病、防止嘔吐和消除炎癥等多種醫(yī)學(xué)藥理作用。由于CBD在水中的溶解度極小，限制了CBD的生物活性發(fā)揮，在食品、化妝用品及藥品等應(yīng)用領(lǐng)域受到了影響，這種潛力無法在市場產(chǎn)業(yè)化中得以利用，影響了CBD的發(fā)展前景。

1 改善CBD水溶性的初步研究

1.1 國內(nèi)動態(tài)

CBD的不良水溶性極大限制了其發(fā)展。CBD只能添加到食品、化妝品類中，不便于作為粉劑或顆粒狀態(tài)加入到各種藥品中，這導(dǎo)致CBD不能充分發(fā)揮其生物活性，因此使CBD含量最大化的同時再提高CBD的水溶性是目前研究的難點。多樣化生物技術(shù)公司利用包合技術(shù)，以環(huán)糊精與CBD反應(yīng)，改善CBD的水溶性，從而提高了該公司一款名為舌下配方和祖母綠健康口服液中CBD的利用，但目前研究還處于早期的臨床階段，技術(shù)路線還不成熟[5]。

目前國內(nèi)有不少相關(guān)企業(yè)集團及單位開始研究水溶性CBD的生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展并已發(fā)表申請了關(guān)于水溶性CBD的產(chǎn)品專利。

云南漢素生物科技有限公司(簡稱漢素生物)已商標(biāo)注冊并依法登記成立，是從事工業(yè)大麻植物提取物生產(chǎn)開發(fā)的高科技企業(yè)[6]，采用超臨界醇溶流體結(jié)晶技術(shù)，從工業(yè)大麻提取物中成功萃取和分離提純出非精神活性成分CBD，主要產(chǎn)品系列有大麻二酚(CBD)、不同含量的大麻全譜系油、99%以上純度的大麻油二酚(CBD)晶體、10%以下水溶性大麻二酚(CBD)晶體粉末、大麻萜烯(Terpenes)油狀等品種[7]。漢素生物工業(yè)大麻植物提取物工廠目前在國內(nèi)外市場備受矚目，是亞洲最大規(guī)模的單體大麻酚類物質(zhì)分離的生物萃取超純精化工廠，攜手哈爾濱醫(yī)科大學(xué)楊寶峰院士及其研究組合作成立了院士專家工作站，聘請了多名知名權(quán)威的科學(xué)家團隊，致力于全球植物的提取及分離領(lǐng)域前瞻性產(chǎn)品的研發(fā)，其CBD大麻素的藥用提取分離純化工藝專利已正式授權(quán)并獲得了美國知識產(chǎn)權(quán)局的專利授權(quán)，為中國拿下了大麻素藥用分離提取的首個國際專利，對探索和研究攻克癌癥、帕金森、老年癡呆、抑郁癥、癲癇病等一系列重大難治性疾病藥物提供了一個穩(wěn)定可靠有效的天然藥物原料基礎(chǔ)研究及大規(guī)模制備的工藝技術(shù)保證，為實現(xiàn)中國未來長期規(guī)?；l(fā)展的現(xiàn)代生物材料制藥與應(yīng)用研究奠定了較好的物質(zhì)基礎(chǔ)[8]。

研制大麻二酚組合物及其用途時，利用表面活性劑對CBD進行組合[9]，這種組合物可以提高CBD的水溶性，其中表面活性劑能夠使細胞膜的流動性改變，但高濃度的表面活性劑也可以破壞細胞，因此必須確定一個表面活性劑的安全使用范圍才有利于CBD組合。

衡陽稼軒生物科技有限公司是一家專注于雜質(zhì)產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的企業(yè)，生產(chǎn)了一款水溶性CBD，性狀為白色或類白色粉末，溶液為無色、透明，搖晃有輕微泡沫，具特殊芳香氣味，當(dāng)CBD達一定濃度(≥40 mg/L)時具淡苦味。缺點是其中只含有10%的大麻二酚，剩余90%為藥用級別或食品級的惰性輔料。易溶于水，在水中溶解度為10g/100 mL(即100 mL溶液含1 g CBD)，可直接加入水基介質(zhì)中或配成水溶液后添加使用。其水溶性CBD不僅含量低且不具備一定的穩(wěn)定性，溶解后需要盡快使用，否則可能長菌或霉變[10]。

云南古潤生物科技有限責(zé)任公司有一項名為水溶性大麻二酚的制備工藝發(fā)明專利，這項發(fā)明將含量大于等于98%的CBD原料通過利用相關(guān)試劑多次混合和反應(yīng)及濃縮，制備出水溶性CBD，雖然提高了生產(chǎn)效率并減低了制備工藝的復(fù)雜度，但多次加入試劑進行混合反應(yīng)可能導(dǎo)致溶劑殘留，且提高了水溶性CBD的生產(chǎn)成本。

云南綠新生物藥業(yè)有限公司業(yè)務(wù)經(jīng)營產(chǎn)品范圍主要是工業(yè)大麻類的科學(xué)試驗研究、種植、加工技術(shù)及其他產(chǎn)品原料的銷售。主要發(fā)明專利都是關(guān)于大麻二酚在食品、化妝品、日用品等領(lǐng)域的應(yīng)用。該公司通過環(huán)糊精包合等工藝，成功將難溶于水的CBD直接制備成水溶性CBD，在幾乎不改變其原有分子結(jié)構(gòu)組成的前提下，有效提高了CBD可水溶性程度和其生物利用度。但該公司研究的CBD主要用于食品添加領(lǐng)域，當(dāng)CBD注入飲料和食品時，CBD的生物利用度很少，對于人體有效利用和吸收并沒有預(yù)期效果[11]。

1.2 國外動態(tài)

研究CBD的醫(yī)療用途并非易事。澳大利亞科學(xué)家證明了一種新的微囊化方法來解決CBD的口服制劑吸收率低的問題。微囊化可以增加CBD的吸收和生物利用度[12]。為了增強生物利用率，澳大利亞科學(xué)家利用這種方法制成CBD微膠囊，其中將CBD封裝在微膠囊中。將結(jié)果與未封裝的CBD油進行比較時發(fā)現(xiàn)，其開發(fā)方法使動物血液中的CBD量平均增加了47%。通過新的膠囊組合，動物腦中CBD的峰值濃度比單純服用CBD油高300%，顯著提高了CBD吸收和生物利用度[13]。但將CBD微囊化這種方法雖然使大腦中的CBD吸收增大，但對于腦部神經(jīng)是否有影響還有待進一步驗證。

Sorrento(索倫托)醫(yī)療公司是美國一家尚停留在研究及開發(fā)階段的新型高科技生物治療和制藥科技公司，公司已于2019年4月16日正式宣布在其內(nèi)部建立起一個新的業(yè)務(wù)部門，專注于研討創(chuàng)新及開發(fā)新型水溶性CBD配方技術(shù)。研究人員通過實驗進一步觀察顯示，口服少量注入CBD的飲料和其他固體食品時，CBD的生物利用度大約只有2%，這進一步表明了最初被直接服用后剩下的高達98%的CBD最終可能會被直接從體內(nèi)排泄或代謝掉，對于人體有效利用和吸收效果并不明顯[14]。Sorrento目前正在嘗試利用微納米技術(shù)、聲波和波束成像技術(shù)，將CBD星團分解成一些超微小的納米粒子，這些納米顆粒尺寸都小于100 nm，因此CBD星團成為與水能夠完全相容的一種納米產(chǎn)品，只要它顆粒尺寸做到足夠小，就可以與水分子之間進行完全無縫的溶解和混合[14]。

Nathan Koch、Olivier Jennotte等使用三種不同的包合方法，以穩(wěn)定非晶態(tài)的CBD形式[15]，將環(huán)糊精、介孔二氧化硅和水溶性聚合物通過冷凍干燥、噴霧干燥、亞臨界二氧化碳浸漬或熱熔擠出，載藥量高度依賴于賦形劑，獲得的全部制劑都提供了完整的無定形CBD。通過冷凍干燥或噴霧干燥處理的CBD-環(huán)糊精制劑和通過亞臨界CO2或大氣浸漬處理的CBD-介孔二氧化硅(CBD-ALFP)制劑可顯著提高水溶性[16]。三種不同包合方法中的所有制劑(CBD-ALFP制劑除外)在至少兩個月內(nèi)擁有足夠的穩(wěn)定性[17]。但該方法操作不便，三種包合方法包合的CBD包合物載藥量易受到限制，無法達到CBD利用最大化。

Irina Cherniakov，Dvora Izgelov等開發(fā)了一種先進的脂基自乳化藥物遞送系統(tǒng)，稱為先進的前納米脂球(PNL)預(yù)濃縮[18]。PNL由GRAS狀態(tài)的脂質(zhì)和乳化賦形劑組成，已知可增加親脂活性化合物的溶解度并減少I期代謝。高級PNLs是具有天然吸收增強劑的PNLs，因此使用胡椒堿、姜黃素和白藜蘆醇來探索在CBD和THC口服生物利用度中的應(yīng)用。口服CBD-piperine- pnl的AUC較CBD溶液增加了6倍，是篩選配方中最有效的。THC-piperine- pnl的藥代動力學(xué)實驗也發(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢，其AUC是THC溶液的9.3倍。這種共同定位通過其在腸前細胞和腸內(nèi)細胞吸收水平上的作用，不僅解決了CBD的水溶性問題，還提高了CBD和THC的生物利用度。這種先進的技術(shù)雖然解決了CBD水溶性的問題，但成本太高，不適宜產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

2 水溶性大麻二酚的用途

2.1 醫(yī)療用途

水溶性CBD具有強效的抗炎、殺菌、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗精神病、抗氧化、改善學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)保護和減少腸蠕動等20多種作用，可有效用于治療厭食癥、艾滋病、癲癇、多發(fā)性及小面積動脈硬化疾病、帕金森病、預(yù)防老年人心肌梗死、抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞轉(zhuǎn)移和抑制性激素分泌等不同的疾病[19]。歐美經(jīng)濟發(fā)達的國家目前都已有相關(guān)終端產(chǎn)品(藥品、保健品)在醫(yī)療市場中大量使用。我國對于CBD的使用還有一些限制，若能有效發(fā)揮水溶性CBD的醫(yī)療用途，CBD將會有更廣闊的醫(yī)用療效。

2.2 食品飲料用途

在近年發(fā)布的關(guān)于美國大麻毒品合法化實施進程及逐步實施加快推進的政策導(dǎo)向推動下，飲料食品制造商已經(jīng)紛紛開始著手水溶性CBD產(chǎn)品及其他產(chǎn)品的開發(fā)[20]。2017年7月，啤酒商Province Brands針對其“世界上第一款由大麻釀造的啤酒”提出了臨時的商標(biāo)專利申請?，F(xiàn)在市面所銷售的大部分大麻啤酒基本上都是在里面直接注入大量的CBD油，CBD油已用于各種營養(yǎng)品、護膚品、普通口味的飲料和許多其他功能性飲料類產(chǎn)品中。香港著名的精釀啤酒廠OH CBD Beer于今年舉行了首批CBD啤酒全球上市產(chǎn)品發(fā)布會，這種含有水溶性CBD啤酒的酒樣每瓶約重達330 mL，酒精含量大約為3.5%，含有20 mg的水溶性CBD，售價110港元。還有企業(yè)推出了含有火麻仁成分的工業(yè)大麻啤酒，推動了工業(yè)大麻行業(yè)應(yīng)用端的創(chuàng)新。如漢麻王酒業(yè)(大連)有限公司推出的“漢麻王”系列啤酒，云南瑾曄工業(yè)大麻科技有限責(zé)任公司推出的“HEMPER(亨泊)”啤酒。但關(guān)于CBD的食品飲料注冊生產(chǎn)等還需要國家審批，審批工作中的健康安全性評價工作等需要較長的時間來檢測，目前許多企業(yè)注冊生產(chǎn)的工業(yè)大麻食品或飲料都無法標(biāo)注其保健功效等功能[21]。

2.3 化妝品用途

大麻類植物護膚系列化妝品依據(jù)植物所需提取成分類型含量的多少，分為已添加天然大麻籽油護膚產(chǎn)品和添加CBD油化妝品兩類。大麻籽油的分子鏈中含有少量的有機抗氧化劑、蛋白質(zhì)、維生素、磷脂酸等氨基酸及其他多種微量礦物質(zhì)，起到了保濕補水、水油營養(yǎng)平衡和護膚美容的作用[22]。英國的The Body Shop化妝品品牌早在1998年起就已陸續(xù)推出了大麻籽油系列護膚品，主要的保養(yǎng)功效是幫助干燥型皮膚補充水分。2017年11月6日-10日，世界衛(wèi)生組織藥物依賴專家委員會(ECDD)召開了第三十九次會議，會議討論了關(guān)于大麻二酚安全性和有效性的問題。我國于2015年將CBD成分正式收錄到《已使用化妝品原料名錄》系統(tǒng)中。據(jù)國家食藥監(jiān)局公開的相關(guān)備案信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，進口化妝品注冊備案系統(tǒng)信息庫數(shù)據(jù)中，有6條是含有“大麻”等字樣內(nèi)容的產(chǎn)品注冊登記信息，其中4條為進口護膚品，在國產(chǎn)化妝品注冊備案管理平臺數(shù)據(jù)中，含有“CBD”(大麻二酚)字樣的備案信息有100多條(含注銷)。2017年1月，漢麻集團與北京工商大學(xué)聯(lián)合發(fā)起并共同申請成立了“工業(yè)大麻化妝品聯(lián)合研究中心”，目前對于CBD在化妝品行業(yè)中的研發(fā)應(yīng)用還處于探索發(fā)展階段，標(biāo)志著化妝品業(yè)內(nèi)開始重視工業(yè)大麻的應(yīng)用[23]。

3 工業(yè)大麻國內(nèi)外發(fā)展形勢

2020年9月，云南昆明國際工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)園項目揭牌成立儀式在中國國家自由貿(mào)易綜合試驗區(qū)云南昆明片區(qū)(昆明經(jīng)開區(qū))順利舉行，共吸引21個知名企業(yè)入駐產(chǎn)業(yè)園項目并已集中招標(biāo)簽約，投資總額約達11.65億元。昆明市宣布將持續(xù)積極推進發(fā)展工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)，致力于盡快將昆明基地建設(shè)打造成為全國規(guī)模行業(yè)第一、全球領(lǐng)先發(fā)展的國際工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)地[1]。2020年5月21日開幕的全國政協(xié)及中國科協(xié)黨組十三屆三次全國執(zhí)委會議閉幕式上，全國政協(xié)中央常委、黑龍江省政協(xié)黨組委員會副主席、黑龍江省民盟代表趙雨森提交表決“關(guān)于全面推進工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)快速科學(xué)發(fā)展大麻”的重大提案，發(fā)揮了創(chuàng)新經(jīng)濟發(fā)展的引領(lǐng)與推動作用，推動著工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康加快向前發(fā)展。這一重要的提案標(biāo)志著中國政府將加快工業(yè)大麻的健康發(fā)展。目前，我國還未予批準使用工業(yè)大麻用于生產(chǎn)醫(yī)用原料和有機健康食品添加劑。從最新情況來看，黑龍江省已將推進工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)發(fā)展提到了議事日程。2019年，黑龍江省相關(guān)文件對工業(yè)大麻原料的生產(chǎn)加工從嚴格禁止調(diào)整到對工業(yè)生產(chǎn)過程的嚴格備案管理，并要求由原來實行的生產(chǎn)備案制管理改為備案許可證制度。從最新指導(dǎo)性意見看，黑龍江省除了大力發(fā)展纖維和籽用麻產(chǎn)業(yè)，對工業(yè)大麻抱以積極高效的發(fā)展態(tài)度。關(guān)于工業(yè)大麻的研究越來越多，其中解決大麻二酚(CBD)水溶性、穩(wěn)定性和生物利用度的研究越來越受到重視。為強化科技力量支撐，《黑龍江省人民政府辦公廳關(guān)于加快農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新推廣的實施意見》政策中提到對工業(yè)大麻加工產(chǎn)業(yè)重大關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)，依托黑龍江省農(nóng)科院和黑龍江省科學(xué)院，強化大麻二酚、工業(yè)大麻蛋白的高效純化、籽葉花等有關(guān)工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的深度開發(fā)[2]。

1940年，亞當(dāng)斯(Adams)教授和生物化學(xué)家托德(Todd)博士分別從墨西哥和印度的工業(yè)大麻中成功分離并純化得到了CBD[3]。工業(yè)大麻約有400多種大麻重要活性化學(xué)成分，而作為其最主要來源的大麻活性成分CBD也是一味治病良藥，因其含量偏低且不易完全分離或提取，故當(dāng)前國際市場價格甚至要遠比一些黃金還貴。中國是目前擁有全球工業(yè)大麻種植基地面積最大的國家，但大多工業(yè)大麻基本還只是在做纖維性用途，CBD的研究很少，對于CBD的要求還達不到藥用或食用標(biāo)準。CBD對人體的主要應(yīng)用基于其與人體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的協(xié)同作用，可將人體系統(tǒng)平衡調(diào)節(jié)到絕佳狀態(tài)。CBD在止痛、抗炎、抗焦慮、保護神經(jīng)等方面有很好的表現(xiàn)性。CBD在工業(yè)大麻中的附加值最高[4]。我國關(guān)于CBD意義的理論研究尚在概念導(dǎo)入實驗階段，相關(guān)產(chǎn)業(yè)布局正處于起步初期，因此CBD規(guī)劃研究的發(fā)展前景仍具有較多的不確定性因素。

4 結(jié)語

水溶性CBD是工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的重點，可以提高生物利用度。為了讓人體更好地吸收，減少CBD等可能帶來的副作用，水溶CBD技術(shù)越來越受到生物科技領(lǐng)域的重視[24]。國外水溶性CBD產(chǎn)品已應(yīng)用在化妝品、保健品、飲料行業(yè)中。水溶性CBD技術(shù)的不斷發(fā)展將會不斷給CBD產(chǎn)品賦能。我國水溶性CBD也將得到有效利用，應(yīng)用前景廣闊。