王怡,智俊娜，談?wù)?/p>

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院/江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210024)

侵襲性肺曲霉菌病是由曲霉菌侵入肺組織引起的深部真菌感染，臨床癥狀多樣，治療過(guò)程漫長(zhǎng)復(fù)雜死亡率很高。本文通過(guò)對(duì)1例使用伏立康唑致異常興奮的老年肺曲霉菌感染患者進(jìn)行分析，以藥物特點(diǎn)為理論依據(jù)，結(jié)合患者病情，找出血藥濃度偏高發(fā)生不良反應(yīng)的原因，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)性化的抗真菌治療方案。

1 病例資料

患者，男性，73歲，身高170 cm，體重70 kg?；颊呓?0年來(lái)反復(fù)出現(xiàn)咳嗽咳痰伴氣喘現(xiàn)象，多在季節(jié)變化及著涼后出現(xiàn)，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間可達(dá)2～3個(gè)月，多次因?yàn)樯鲜龅牟贿m反復(fù)住院治療。經(jīng)過(guò)抗感染、止咳、化痰處理，癥狀得到緩和。有2型糖尿病病史，未規(guī)范治療；有“陳舊性腦梗死”病史，長(zhǎng)期口服“阿司匹林腸溶片、鹽酸氟桂利嗪膠囊、丹參片”相關(guān)藥物；否認(rèn)重大食物、藥物過(guò)敏史及家族性遺傳疾病史。

患者半月前著涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰、氣喘再發(fā)，咳黃色膿痰，活動(dòng)后氣促，無(wú)法平臥。于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診，期間查胸部CT示右肺中葉局限性透亮度增高，兩肺支氣管呈囊狀擴(kuò)張改變，可見(jiàn)散在斑片影，左肺舌葉見(jiàn)條索影。經(jīng)哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰、多索茶堿解痙平喘等相關(guān)治療，治療1周后無(wú)明顯改善。后行支氣管鏡檢查，灌洗液培養(yǎng)提示曲霉菌生長(zhǎng)。予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星及氟康唑抗感染、氨溴索化痰、霧化輔助排痰、布地奈德福莫特羅粉吸入等相關(guān)治療，患者癥狀改善不明顯。遂轉(zhuǎn)至本院進(jìn)一步治療，門(mén)診以“慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重期”收住院。病程中，患者飲食睡眠一般，二便正常， 雙下肢不腫，體重未見(jiàn)明顯變化。

入院診斷：①慢性阻塞性肺病急性加重期；②支氣管擴(kuò)張伴感染；③2型糖尿??；④陳舊性腦梗死。

2 治療過(guò)程

患者入院后進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù):15.76×109L-1，血沉:88 mm·h-1超敏C反應(yīng)蛋白:264 mg·L-1，血紅蛋白:124 g·L-1，血小板計(jì)數(shù):435×109L-1，中性粒細(xì)胞比率:80.2%，堿性磷酶:132 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶:188 IU·L-1，游離膽紅素：22.7 μmol·L-1,糖化血紅蛋白：7.2%，白蛋白：31.6 g·L-1。排除禁忌后在局麻下行經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)，肺泡灌洗液GM試驗(yàn)5.068 μg·mL-1。醫(yī)師給予患者低流量吸氧、注射用比阿培南(0.3 g,q8 h)聯(lián)合注射用伏立康唑(首劑400 mg,q12 h;維持劑量200 mg,q12 h)抗感染、注射用多索茶堿(0.2 g,qd)解痙平喘、鹽酸氨溴索氯化鈉注射液(100 mL:30 mg,bid)化痰聯(lián)合機(jī)械輔助排痰。5 d后，臨床藥師在查房時(shí)得到患者和醫(yī)護(hù)人員的反饋，述患者這幾天睡眠不佳，亢奮不已，行為乖張有大喊大叫的行為。臨床藥師清查了患者入院以來(lái)的用藥,發(fā)現(xiàn)比阿培南、多索茶堿、伏立康唑都有可能引起精神方面的副作用，但是發(fā)生大喊大叫此類(lèi)行為的報(bào)道不多。臨床藥師通過(guò)了解患者以往治療史得知，患者身患COPD多年且多次入院治療，既往使用過(guò)比阿培南和多索茶堿但未出現(xiàn)過(guò)類(lèi)似的癥狀，同時(shí)又發(fā)現(xiàn)患者接受伏立康唑靜脈治療已超過(guò)3 d，但一直未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)，且患者入院檢查肝功能堿性磷酶高于正常值，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是正常值3倍以上。所以考慮此次異常興奮的不良反應(yīng)和伏立康唑相關(guān)。于是建議醫(yī)師及時(shí)行TDM以進(jìn)行藥物排除，次日監(jiān)測(cè)結(jié)果回報(bào)伏立康唑血清藥物濃度:7.82 μg·mL-1，超過(guò)血藥濃度上限。臨床藥師鑒于患者高齡、肝功能異常且低蛋白血癥并出現(xiàn)異常興奮狀態(tài)建議給予調(diào)整伏立康唑用量為100 mg,q12 h，醫(yī)生采納臨床藥師建議。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療患者咳嗽氣喘較前明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱，且異常興奮狀態(tài)消失。又因伏立康唑口服制劑和注射劑生物利用度相仿，患者可出院進(jìn)行口服序貫治療。臨床藥師建議即使出院治療也應(yīng)定期檢測(cè)血藥濃度和復(fù)查肝功能，并及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生確認(rèn)治療方案。出院后患者外院門(mén)診監(jiān)測(cè)回報(bào)伏立康唑血液濃度監(jiān)測(cè)正常。

3 討論與分析

3.1 相關(guān)性評(píng)價(jià) 此次伏立康唑產(chǎn)生異常興奮的不良反應(yīng)參照諾氏Naranjo′s評(píng)估量表評(píng)分為5分，伏立康唑與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能相關(guān)(見(jiàn)表2)。

按照不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則評(píng)價(jià)：伏立康唑與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系；符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型；減量后，反應(yīng)減輕并消失。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)也為很可能。

圖1 住院期間主要治療藥物和不良反應(yīng)時(shí)間表

表1 伏立康唑引起異常興奮的諾氏評(píng)估結(jié)果

3.2 伏立康唑血藥濃度影響因素 根據(jù)《桑福德抗微生物治療指南》[1]伏立康唑是侵襲性肺曲霉菌病的首選藥物。伏立康唑說(shuō)明書(shū)推薦劑量為：靜脈滴注負(fù)荷劑量每12 h給藥1次，1次6 mg·kg-1(適用于第1個(gè)24 h)，維持劑量(開(kāi)始用藥24 h后)每天給藥2次，1次4 mg·kg-1?；颊唧w重70 kg,初始用藥方案中給予了首劑400 mg,q12 h,維持劑量為200 mg,q12 h的方案。根據(jù)指南，伏立康唑沒(méi)有過(guò)量使用，但患者有躁動(dòng)和失眠的異常癥狀，測(cè)得的伏立康唑濃度超出正常范圍。結(jié)合本患者具體情況經(jīng)分析，伏立康唑濃度過(guò)高可能有以下原因：

3.2.1 年齡 患者高齡且身患多種基礎(chǔ)疾病。有研究表明，伏立康唑的初始血藥Cmin(谷濃度)與年齡呈正相關(guān)，且伏立康唑的初始血藥Cmin隨著年齡組的增加而逐漸增加[2-3]?；颊吣挲g的增加是伏立康唑血藥濃度增加的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素。65歲以上患者伏立康唑血藥濃度比年輕人高80%～90%。而肝臟P450酶功能也隨著年齡的增長(zhǎng)而減退，導(dǎo)致藥物代謝減慢，消除時(shí)間延長(zhǎng)，使體內(nèi)藥物濃度長(zhǎng)期維持在較高水平[4]。

3.2.2 低蛋白血癥 低蛋白血癥指血清總蛋白60 g·L-1以下或者白蛋白35 g·L-1以下，臨床上特別是老年人的重病感染患者最多，發(fā)生率能達(dá)到40%～50%[5]。患者總蛋白為59.7 g·L-1,白蛋白為31.6 g·L-1，符合低蛋白血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血漿白蛋白(ALB)是血液中小分子物質(zhì)的載體。藥物進(jìn)入人體后，部分與血漿白蛋白結(jié)合形成結(jié)合藥物，其余藥物作為游離藥物存在于血漿中。游離型藥物可透過(guò)人體生物屏障進(jìn)入組織細(xì)胞而發(fā)揮藥效。但在低蛋白血癥患者中，ALB結(jié)合率低于正常值，影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。而且伏立康唑在人體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)呈非線(xiàn)性，低蛋白血癥使血漿游離藥物濃度明顯增加，藥物組織分布升高，同時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率升高[6]。邵貝貝等[2]認(rèn)為Alb的降低是伏立康唑血藥Cmin升高的重要因素。值得注意的是患者游離膽紅素為22.7 μmol·L-1高于正常值，多因素分析顯示伏立康唑的蛋白結(jié)合率與 Alb濃度呈正相關(guān)，且在膽紅素濃度升高的條件下相關(guān)性更為明顯[7]。

3.2.3 肝臟狀態(tài) 患者雖然谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，但是堿性磷酶為132 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為188 IU·L-1是正常值3倍以上。肝功能受損患者肝藥酶P450的含量和活性相對(duì)降低，從而使得伏立康唑的代謝減少，進(jìn)而導(dǎo)致致血藥濃度升高[4]。

3.2.4 基因型 CYP2C19基因多態(tài)性、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17是導(dǎo)致CYP2C19代謝活性差異的主要因素。根據(jù)CYP2C19基因型，患者分為超快代謝型(UMs，CYP2C19*1/*17、*17/*17)，快代謝型(EMs，CYP2C19*1/*1)人群，中間代謝型(IMs，CYP2C19*1/*2，CYP2C19*1/*3)以及慢代謝型(PMs，CYP2C19*2/*2，CYP2C19*2/*3，CYP2C19*3/*3)人群。該患者雖然未測(cè)基因型，但有文獻(xiàn)指出亞洲人群CYP2C19基因型為慢代謝型(PM)的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于白色人種，也就是說(shuō)同樣劑量的亞洲人更容易獲得血藥濃度過(guò)高引起的不良反應(yīng)[2]。

3.2.5 藥物的相互作用 患者使用的藥物里有阿司匹林腸溶片。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)伏立康唑的血漿蛋白結(jié)合率約為58%，而阿司匹林在體內(nèi)經(jīng)過(guò)吸收水解為水楊酸，與血漿蛋白結(jié)合率可以達(dá)到 80%～90%，白蛋白與阿司匹林的結(jié)合點(diǎn)基本上處于飽和狀態(tài)[8]，伏立康唑和阿司匹林相互競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在低蛋白血癥的情況下，伏立康唑游離藥物濃度更有可能增加，藥物組織分布升高，提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

根據(jù)以上分析，患者血藥濃度偏高與患者年齡、低蛋白、肝臟狀況、CYP2C19基因多態(tài)性、藥物相互作用等因素有關(guān)。與唐嘉曦等[9]分析伏立康唑臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素類(lèi)似。

3.3 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè) 伏立康唑的代謝受多種因素的影響，如患者年齡、疾病狀況、CYP2C19基因多態(tài)性等。伏立康唑在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)不是線(xiàn)性的，在藥代動(dòng)力學(xué)上有明顯的個(gè)體差異[10]。我國(guó)在2017年由中國(guó)藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)布了伏立康唑個(gè)體化用藥指南，推薦伏立康唑目標(biāo)血藥谷濃度范圍為0.5～5 mg·L-1(0.5～5 μg·mL-1),建議患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

3.3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)的時(shí)機(jī) 在給予負(fù)荷劑量時(shí)，伏立康唑首次監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)建議應(yīng)不早于第5次給藥前即第3天。國(guó)際上兩項(xiàng)人群藥動(dòng)學(xué)研究表明，在給予負(fù)荷劑量時(shí)，伏立康唑血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時(shí)間分別在第2天結(jié)束時(shí)和緊接第5次伏立康唑劑量之前。而重復(fù)進(jìn)行TDM的時(shí)間為在調(diào)整伏立康唑給藥方案或者開(kāi)始撤回可能影響伏立康唑的伴隨藥物后第4～7天[11-12]。

患者給藥后一直沒(méi)有按照要求進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致出現(xiàn)了血藥濃度過(guò)高，患者興奮的現(xiàn)象。所以及時(shí)的血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)患者的用藥安全有著重要的治療意義。

3.3.2 伏立康唑劑量的調(diào)整 指南[13]建議谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶超過(guò) 2.5 倍上限為伏立康唑的減量指征，如伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度高于10 mg·L-1或發(fā)生 2 級(jí)不良事件，則建議伏立康唑停止給藥一次,之后維持劑量減量50%,后根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。2級(jí)不良事件的概念是指在疾病醫(yī)療過(guò)程中因診療活動(dòng)而非疾病本身造成的患者機(jī)體與功能損害?；颊哐帩舛葹?.82 μg·mL-1,雖然未超過(guò)10 mg·L-1，精神興奮也不能?chē)?yán)格的定性為 2 級(jí)不良事件，但是患者高齡、低蛋白血癥、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶高于上限3倍、身患多種慢性疾病，這些都是造成伏立康唑血藥濃度過(guò)高的危險(xiǎn)因素，所以臨床藥師建議將伏立康唑的使用劑量調(diào)整為100 mg,q12 h，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，后續(xù)反饋也得到了較好的臨床效果。

4 總結(jié)

伏立康唑現(xiàn)在是臨床上普遍使用的治療侵襲性肺曲霉菌病的藥物，相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。在日常的治療過(guò)程中不能只簡(jiǎn)單的依據(jù)說(shuō)明書(shū)用藥，需要根據(jù)患者的實(shí)際疾病情況、生理情況合并用藥情況(尤其是老年患者)，并積極地分析易發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，必要時(shí)進(jìn)行 CYP2C19 基因檢測(cè)以及伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)合藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics，PD)為患者制定個(gè)體化給藥方案，促進(jìn)臨床合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者用藥安全。