根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌發(fā)病率和死亡率分別為第六與第四。其中肝細胞肝癌占原發(fā)性肝癌的75%～85%

。反觀國內(nèi)，據(jù)中國國家癌癥登記中心統(tǒng)計，僅2014年，我國就有新發(fā)肝癌病36.5萬，死亡病例更是高達31.8萬

。2011～2018年間，在廣西桂林地區(qū)

，肝癌的發(fā)病率和死亡率，分別位居第四和第二位，與2016年珠海市的肝癌發(fā)病率、死亡率排名一致

。目前肝癌的治療方法包括手術(shù)切除、肝移植、化學療法、經(jīng)皮無水乙醇注射、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞、射頻消融、全身放療以及藥物靶向治療等，但效果不盡如人意。腫瘤的免疫治療作為一種全身性的治療方法，通過激發(fā)和增強機體免疫功能從而達到抑制和殺滅腫瘤細胞的目的，這是西醫(yī)學的精準治療在機體層面的一個思考和突破，更是中醫(yī)整體觀念的優(yōu)勢領域，本文就HCC的中西醫(yī)免疫療法做一綜述。

1 原發(fā)性肝癌的免疫治療

1.1 肝臟獨特的免疫微環(huán)境 肝臟被稱為免疫特赦器官，是由于其經(jīng)常暴露于腸源性抗原，形成了免疫耐受的微環(huán)境

。肝癌多伴有慢性乙型肝炎的長期持續(xù)性損傷，患者體內(nèi)多種炎性細胞在長時間中相互作用，形成了復雜的微環(huán)境，所以肝癌又是一種典型的炎癥相關(guān)性腫瘤

。由于肝癌免疫微環(huán)境較為繁雜，包括大量巨噬細胞，多種固有免疫以及適應性免疫細胞，建立了免疫耐受微環(huán)境，所以肝癌表現(xiàn)較其他腫瘤更強的免疫抑制作用。另外，病毒感染同樣可以促進肝癌發(fā)展和免疫逃逸，在病毒性肝炎進展為肝癌的過程中，肝炎病毒通過驅(qū)動肝臟慢性炎癥、分泌多種抑制性因子發(fā)揮免疫抑制作用

。

協(xié)商民主已經(jīng)贏得相當?shù)睦碚摴沧R，諸如“政治自由主義”的羅爾斯、哈貝馬斯、卡斯·森斯坦、菲利普·佩蒂等學者。協(xié)商民主理論被厄爾斯特做了區(qū)分：其一是被稱作哈貝馬斯主義或者說羅爾斯主義，該觀點認為政治的目標不是政治妥協(xié)，而應該是“理性同意”，民主的表達要以對“共識目標”的公開爭論而予以實現(xiàn)。在互聯(lián)網(wǎng)下兩種民主的理論上的界限似乎變得模糊，互聯(lián)網(wǎng)為公民參與民主提供了工具，也讓民主中“公共理性”和共識目標的形成具有了更好的可能性和期待。

1.2 主動免疫治療 肝癌的主動免疫治療是借助多種信號途徑激活受抑制的免疫系統(tǒng)，增強免疫系統(tǒng)的免疫應答，提高對腫瘤的殺傷能力。對比其他免疫治療，主動免疫治療的特點是不依賴外源性抗腫瘤的物質(zhì)。主要包括抗原依賴性免疫治療，即通過激活機體免疫反應促進腫瘤的清除，致敏樹突狀細胞(DCs)疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗是關(guān)于HCC的主要腫瘤疫苗，疫苗選擇自體或異體的腫瘤細胞進行接種產(chǎn)生非特異性或抗原特異性免疫反應來達到抗腫瘤作用

。研究表明，肝癌患者在接受樹突狀細胞疫苗后，體內(nèi)的IFN-γ水平顯著升高，AFP水平明顯下降，證明了DC疫苗有效

。免疫檢查點抑制劑，通過阻斷腫瘤誘導的免疫抑制狀態(tài)，使免疫識別以及免疫攻擊恢復正常，達到增強抗腫瘤免疫反應的目的。當前的免疫檢查點抑制劑靶點主要包括以下3種：程序性細胞死亡配體1(PD-L1)及其受體、PD-1、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)

。有臨床證據(jù)表明，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療是既安全又可耐受的，并且在晚期HCC患者中能達到10%～20%的客觀緩解率

；干擾素及其他細胞因子治療，細胞因子(CKs)有抗感染和抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、促進各種細胞的生長和分化以及參與細胞凋亡和調(diào)節(jié)炎癥反應等作用，干擾素作為細胞因子重要的一部分，在臨床普遍應用，干擾素α(IFN-α)是第一個應用于腫瘤免疫治療的藥物

，臨床證實能夠抑制病毒誘導的腫瘤生長，在免疫調(diào)節(jié)方面也可以發(fā)揮一定的作用

。白細胞介素-2(IL-2)，在促進T細胞增殖的方面作用顯著。有實驗表明，對于未實施手術(shù)的肝癌患者，經(jīng)IL-2治療后，患者的生存率有明顯提高

。一項Meta分析顯示，經(jīng)過干擾素輔助治療，肝癌患者治療性腫瘤疫苗術(shù)后總生存率明顯增加，同時復發(fā)率顯著降低

。

此外，晚明心學盛行，儒家文人多涉入釋、道思想，將佛老思想中的空無虛寂的觀點引入儒學，淡化物質(zhì)客觀的探索，強調(diào)修身養(yǎng)性，以內(nèi)心的體驗和頓悟來把握客體對象，同時又強調(diào)人作為主體的決定性和自由性，宣傳精神理性的作用。陽明心學中“心外無物”的觀念和“頓悟”“漸悟”的修為方法與佛教存在著密切的聯(lián)系，最終導致了虛無主義和清談思想的泛濫，晚明文人群體空談心性，不求治國經(jīng)邦之術(shù)，不尋經(jīng)世致用之學，深受佛老浸潤的思維和煉金求仙的風潮無疑助長了“點金”謠言的產(chǎn)生和傳播。

2.3 辨證論治 何任教授將肝癌分為三型論治：氣陰兩虛型則予以補氣養(yǎng)陰法治療，治以黨參、黃芪、茯苓、女貞子、枸杞子、豬苓為基礎，酌情適量予以些許可涼血解毒、對抗實邪的藥物；氣滯血瘀型當梳理一身之氣機，達氣以暢血，常以延胡、白芍、川楝子、沉香、烏藥、制香附等藥物配伍治療;而濕熱內(nèi)蘊型著手點為清利濕熱兼顧不傷正，臨床以太子參、黃芩、黃連、川厚樸、干姜、半夏、大黃為主，隨證給予調(diào)整

。鄧中甲教授將肝癌大致分為三期:初期肝臟失于疏泄，中期木郁土虛，肝脾同病，晚期則精虧血亦少，肝脾腎三臟同時受累，分別施以柴胡疏肝散、柴芍六君子湯合五苓散、柴芍六君子湯合生脈飲治療，同時合用適當?shù)目拱┲兴?/p>

。李春輝教授闡述脾胃是氣血化生的來源，益氣健脾才能增強臟腑的氣血功能，從而提高機體的免疫力和抗癌能力。常以四君子湯為基礎，配伍柴胡、郁金疏利肝膽，露蜂房攻毒消腫，壁虎散結(jié)解毒，薏苡仁利濕，虎杖解毒散瘀止痛，重樓清熱解毒，莪術(shù)行氣消積，丹參活血散瘀，甘草調(diào)和諸藥

。

2.5 中藥湯劑 章紅燕等

研究H22肝癌小鼠，施以小柴胡湯，結(jié)果表明小柴胡中、高劑量組均有明顯的抑瘤作用，而且甲胎蛋白、癌胚抗原均明顯低于低劑量組及5-FU組。張緒慧等

觀察研究了荷瘤小鼠在給予鱉甲煎丸后對其免疫功能產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明鱉甲煎丸不僅有抑制肝癌腫瘤生長的作用，還對小鼠的脾臟、胸腺有一定的保護作用。蔣梅

則通過試驗證明了中醫(yī)健脾法對中晚期肝癌患者介入治療后的各項免疫功能指標值均有所提升，對機體狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用顯著。蔣銳沅等

進行了一項臨床試驗，給予中晚期肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)術(shù)后的患者敷和備化方，觀察其臨床療效及對免疫功能和炎癥因子水平的影響。結(jié)果顯示，觀察組患者治療8周及24周后外周血免疫功能指標及血清炎癥因子水平均顯著改善。

2 原發(fā)性肝癌的中醫(yī)藥治療

2.1 病因病機 在中醫(yī)病癥中，肝癌可歸屬于“痞積”“肝積”“黃疸”“臌脹”等范疇，肝臟作為五臟之一，有其獨特的生理特性。肝既主疏泄，又主藏血，可以調(diào)暢、疏達氣機，同時又有貯藏血液，調(diào)節(jié)血量，防止出血的功能。同時，肝為剛臟，體陰而用陽，其性主動主升?！杜R證指南醫(yī)案》提出：“故肝為風木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之”，較全面的總結(jié)了肝臟的生理特性

。在此生理特性的基礎上，各位醫(yī)家對肝癌也有了不同的看法。《血證論》中提出：“木郁為火，則血不和; 血分不和，尤多寒熱并見”，表明肝血不和可作為肝臟發(fā)病的一個基礎條件

。李秀惠教授

認為肝癌病機以本虛標實、虛實夾雜為主。董秀麗等

則認為肝癌的根本在于脾虛。葉麗紅等

闡釋“癌毒”應當是肝癌的罪魁禍首。另外，在《丹溪心法·痰》的基礎上，洪榮健等

認識到痰在癌癥的病程中具有重要的促進作用，提出了治癌首當重視痰的診療思路。劉茂甫則認為，腎虛是肝癌之源

。以上醫(yī)家都對肝癌做出了自己的闡釋，概括而言，正氣虛損以及癌毒內(nèi)生是肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

腫瘤發(fā)生的風險會隨機體免疫功能的下降而增高，同樣，在腫瘤的進程中，腫瘤患者的機體免疫功能也會受到一定程度的抑制。因此，在原發(fā)性肝癌的治療過程中，免疫功能的不可替代性不言而喻。中醫(yī)憑借其整體觀念和辨證論治的特點，加之三因制宜的治療理念，為提高機體免疫能力、增強機體的抗癌毒能力提供了至關(guān)重要的思路和方法。

2.6 中成藥 洪桂花等

通過加入復方斑蝥膠囊治療，探討了原發(fā)性肝癌患者臨床療效及免疫功能。與對照組患者比較，治療組患者治療后腫瘤標志物AFP、CEA、CA199均有不同程度降低，血清中的VEGF、HIF-1α含量同樣呈現(xiàn)下降的趨勢，說明復方斑蝥膠囊在抑制腫瘤細胞增殖的同時，可以增強患者機體免疫力。周微等

選取經(jīng)股動脈行肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的患者，加以由黃芪和女貞子為主要成分的貞芪扶正膠囊治療，對照單純TACE治療原發(fā)性肝癌，研究組患者的血清干擾素-γ水平明顯增高，血清CK19水平顯著降低，表明貞芪扶正膠囊能有效增強免疫力，提高藥物的化療作用。

1.3 被動免疫治療 被動免疫治療是取出腫瘤患者體內(nèi)具有免疫活性的細胞，體外擴增培養(yǎng)后回輸患者體內(nèi)，對腫瘤細胞產(chǎn)生直接殺傷作用，進而達到抗腫瘤目的的一種被動免疫治療方法

。主要包括細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)，由人外周血單個核細胞在體外經(jīng)過多種細胞因子共同培養(yǎng)后獲得，通過不同的3種途徑對腫瘤細胞和病毒感染細胞產(chǎn)生殺傷作用。一是通過黏附分子與腫瘤細胞上的抗原結(jié)合導致腫瘤細胞裂解，二是通過分泌多種細胞因子，間接殺傷腫瘤細胞，三是誘導腫瘤細胞的凋亡，CIK細胞有抑制抗腫瘤活性的效應細胞凋亡的作用

。實驗表明，通過回輸CIK細胞可有效改善HCC患者的免疫抑制狀態(tài)，并且提高患者的生存率

。研究顯示體外激活培養(yǎng)的自然殺傷細胞(NK細胞)能夠?qū)Ω伟┘毎鸬矫黠@的殺傷作用

，外源性給予機體抗腫瘤活性較強的NK細胞，可以幫助重塑肝臟的免疫系統(tǒng)，增強機體的抗腫瘤能力；腫瘤浸潤性T淋巴細胞(TIL)，TIL細胞是一類異質(zhì)性淋巴細胞群，多存在于腫瘤間質(zhì)中，具有較強的殺傷腫瘤的作用。實驗證明，瘤內(nèi)注射TIL能夠使荷瘤小鼠緩解率達到40%

。樹突狀細胞-細胞因子誘導的殺傷細胞(DC-CIK)，DC-CIK是具有腫瘤殺傷性的細胞群體，是將樹突狀細胞與CIK細胞進行共同培養(yǎng)而成的，二者聯(lián)合既可促進DC細胞的成熟，又能促進CIK細胞的增殖，從而發(fā)揮特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應。通過DC-CIK治療肝癌小鼠的研究表明其能有效增加小鼠體內(nèi)細胞毒性T淋巴細胞的數(shù)目，從而抑制腫瘤生長

。嵌合抗原受體T淋巴細胞(CAR-T)是一種精準高效的腫瘤免疫治療方法，具有特異性靶向殺傷腫瘤的作用，能夠誘導細胞的CD3激活，進一步刺激T淋巴細胞釋放炎性因子等實現(xiàn)對腫瘤的特異性殺傷作用

。

2.4 單味藥 中藥在臨床上治療肝癌應用廣泛，在改善患者的免疫功能、增強抗腫瘤能力方面有較明顯的作用。如人參有增強淋巴細胞的增殖能力，并且有抗腫瘤、抑制瘤體生長的作用，而且在免疫調(diào)節(jié)方面作用也十分顯著

，實驗表明，茯苓同樣有良好的抗腫瘤、增強免疫的功能

，而白花蛇舌草則不僅可以使免疫抑制蛋白的表達降低，還可抑制腫瘤血管的生成，這一作用是通過可調(diào)控PI3K/Akt信號通路的相關(guān)蛋白完成的

。柴胡皂苷-D為柴胡的主要活性成分，具有抗腫瘤、保肝、對抗腎疾病、抗炎、類雌激素、調(diào)節(jié)免疫功能等多種藥理作用

。常彥祥等

研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D既可促進免疫器官的生長，又可調(diào)節(jié)大鼠外周血T淋巴細胞亞群水平，提高細胞免疫功能，表明柴胡皂苷D可通過提高機體免疫功能，發(fā)揮抗肝癌作用。

1.4 基因治療 基因治療的本質(zhì)是應用核酸為媒介，在基因?qū)用嫔险{(diào)整細胞的功能。而肝癌的基因免疫療法主要通過抑制癌基因的活性、通過基因誘導產(chǎn)生強抗腫瘤活性因子、干擾腫瘤血管形成等方式刺激腫瘤免疫的發(fā)生。邢恩濤

提到結(jié)合HSV-tk分子療法，前藥基因GCV形成，并且能夠與癌癥細胞的DNA結(jié)合，在此基礎上,對肝癌細胞合成起到抑制作用，同時又能殺傷肝癌細胞。

2.2 治則治法 何任教授臨床治療腫瘤的原則為在扶正的基礎上選擇合適的時機祛邪，然后根據(jù)病證的變化不斷進行治療的調(diào)整，強調(diào)不能不分主次，妄加施藥

。近代中醫(yī)學家秦伯未則提倡和血為行血的基礎，在行血的基礎上要兼顧逐瘀

。錢英教授則敘述了治療肝癌要“肝體肝用同調(diào)”的基本思想，在治療上既要補肝陰養(yǎng)肝血，又要兼顧肝陽和肝氣的調(diào)理

?？偨Y(jié)以上醫(yī)家的治療思想，大抵為扶正固本，遵循“正氣存內(nèi)，邪不可干”的內(nèi)經(jīng)思想。

3 原發(fā)性肝癌的中西醫(yī)聯(lián)合治療

戴朝明等

觀察大黃蟄蟲丸聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)的治療對原發(fā)性肝癌患者(瘀血阻絡型)腫瘤指標及免疫功能產(chǎn)生的影響，對照組患者單純采用TACE術(shù)，治療4周后比較療效，觀察組患者血清CD4

細胞、CD4

/CD8

、CD3

細胞等免疫功能指標均高于對照組，并且觀察組患者骨髓抑制、胃腸道反應、發(fā)熱、腎功能損傷等不良反應總發(fā)生率48.72%，低于對照組的82.50%，表明大黃蟄蟲丸在提高免疫力、降低肝癌轉(zhuǎn)移風險、降低化療不良反應發(fā)生等方面效果顯著。韓伍龍等

采用復方苦參注射液聯(lián)合介入化療治療原發(fā)性肝癌，對比單純進行介入化療，前者對肝功能和介入化療導致的骨髓抑制均有明顯改善。

FIFO是假定先入庫的存貨先發(fā)出(銷售或耗用)，并根據(jù)這種假定的成本流轉(zhuǎn)次序確定發(fā)出存貨成本的一種方法。這種方法可以隨時結(jié)轉(zhuǎn)存貨發(fā)出成本，但較繁瑣。如果存貨收發(fā)業(yè)務較多、且存貨單價不穩(wěn)定時，工作量較大，費時費力。假定先購進的先發(fā)出，使存貨接近于購貨成本，期末資產(chǎn)總價值具有真實性。但在通貨膨脹情況下，銷售成本偏低，使得利潤虛增，會產(chǎn)生更高的稅收。

綜上所述，DPN患者使用胰激肽原酶聯(lián)合木丹顆粒與甲鉆胺治療，療效較好，臨床應用方便，不良反應較輕，值得臨床醫(yī)療實踐中推廣應用。

4 總結(jié)

肝癌的免疫治療在臨床中已經(jīng)取得了良好的療效，西醫(yī)的精準治療在肝癌化療方面取得了顯著的進展，而中醫(yī)藥更是憑借其獨特的診療理念、豐富的臨床實踐以及多靶點的臨床優(yōu)勢，在抑制腫瘤生長，提高機體免疫力，減少患者痛苦方面發(fā)揮了巨大的優(yōu)勢。將中醫(yī)的多靶點多角度多層次治療同西醫(yī)西藥的治療聯(lián)合起來，會使肝癌的免疫治療更加精準，而如何將二者巧妙的結(jié)合應用于臨床是需要我們繼續(xù)堅持探索的方向。

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