姜維艷, 游 原, 劉仁明, 張 敏, 劉雄利, 彭禮軍*

(1. 貴州裝備制造職業(yè)學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550025; 2. 湖南第一師范學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410205; 3. 貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開(kāi)發(fā)利用技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心,貴州 貴陽(yáng) 550025)

天然產(chǎn)物除了具有豐富的結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性,同時(shí)還具有廣泛的重要生物活性[1-3]。部分螺環(huán)丁內(nèi)酯是許多天然產(chǎn)物和生物活性分子的核心框架[4-6]。螺環(huán)吡唑啉酮作為一個(gè)重要的化學(xué)實(shí)體家族,已被證明吡唑啉酮核心是各種治療性化學(xué)品中的一個(gè)特殊藥效團(tuán)[7-10]。根據(jù)新藥設(shè)計(jì)中基于藥物優(yōu)勢(shì)骨架多樣化拼接合成方法[11-14],把潛在生物活性的多個(gè)骨架拼接到同一分子中,是極其重要的研究方向之一。因此,將螺環(huán)丁內(nèi)酯骨架拼接到螺環(huán)吡唑啉酮骨架上,合成一系列具備潛在生物活性的新型硫代丁內(nèi)酯拼接吡唑啉酮雙螺環(huán)化合物,可以為生物活性篩選提供化合物源,對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展具有重要的潛在價(jià)值。

本文以3-異硫氰酸酯取代的硫代丁內(nèi)酯1為合成子[15-17],在有機(jī)催化劑DABCO作用下,與各種取代的吡唑啉酮烯烴2發(fā)生Michael加成與環(huán)化反應(yīng),獲得了9個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新型硫代丁內(nèi)酯拼接吡唑啉酮雙螺環(huán)化合物3a～3i(Scheme 1),產(chǎn)率70%～77%,dr2/1～9/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通過(guò)單晶進(jìn)一步確定了化合物3c的相對(duì)構(gòu)型。該類化合物含有螺環(huán)丁內(nèi)酯和螺環(huán)吡唑啉酮生物活性骨架,可為生物活性篩選提供化合物源。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Micro TM Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3i的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入3-異硫氰酸酯取代的硫代丁內(nèi)酯1(39.80 mg, 0.25 mmol),吡唑啉酮烯烴2a(55.20 mg, 0.20 mmol)和二氯甲烷溶液(2.00 mL),室溫下攪拌反應(yīng)12 h, TLC檢測(cè)至基本反應(yīng)完全,柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=6/1,V/V)純化得化合物3a65.30 mg。用類似的方法合成3b～3i。

3a:淡黃色固體,m.p.>300.0 ℃；產(chǎn)率75%, 2 ∶1dr;1H NMRδ: 2.21(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.54～2.59(m, 1H), 2.82～2.87(m, 1H), 2.90～2.97(m, 1H), 3.37～3.39(m, 1H), 4.64(s, 1H), 7.16～7.26(m, 4H), 7.41～7.45(m, 2H), 7.70～7.75(m, 3H), 11.83(br s, 1H);13C NMRδ: 14.4, 20.0, 27.7, 35.0, 47.9, 77.9, 79.2, 119.2, 126.2, 126.9, 129.1, 129.4, 129.6, 132.1, 137.3, 138.2, 158.9, 170.1, 194.4, 207.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C23H21N3NaO2S2{[M+Na]+}458.0967 found 458.0971。

3b:淡黃色固體,m.p.187.3～187.8 ℃；產(chǎn)率72%, 7 ∶1dr;1H NMRδ: 2.27(s, 3H), 2.73～2.77(m, 1H), 2.80～2.84(m, 1H), 3.15～3.20(m, 1H), 3.28～3.33(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.40(s, 1H), 6.74(d,J=5.6 Hz, 1H), 6.86～6.88(m, 1H), 6.92(s, 1H), 7.21～7.24(m, 1H), 7.39～7.42(m, 2H), 7.88～7.90(m, 2H), 9.81(br s, 1H);13C NMRδ: 13.1, 25.9, 26.4, 33.7, 52.5, 54.8, 54.9, 77.8, 110.4, 110.9, 118.0, 121.4, 121.6, 124.7, 127.9, 136.5, 148.2, 148.7, 157.1, 168.6, 194.5, 203.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C24H23N3NaO4S2{[M+Na]+}504.1022 found 504.1025。

3c:淡黃色固體,m.p.193.2～194.4 ℃；產(chǎn)率73%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.22(s, 3H), 2.69～2.75(m, 1H), 2.96～3.00(m, 2H), 3.11～3.17(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.16(s, 1H), 6.74～6.76(m, 1H), 6.83～6.88(m, 1H), 7.08～7.11(m, 1H), 7.17～7.19(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.68～7.71(m, 2H), 9.58(br s, 1H);13C NMRδ: 14.1, 27.4, 35.0, 44.1, 55.7, 61.5, 79.0, 113.0, 119.4, 121.5, 123.6, 123.9, 125.6, 128.8, 137.5, 148.4, 152.7, 158.6, 169.6, 195.7, 204.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C24H23N3NaO4S2{[M+Na]+}504.1022 found 504.1021。

3d:淡黃色固體,m.p.208.9～209.5 ℃；產(chǎn)率77%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.23(s, 3H), 2.63～2.69(m, 1H), 2.78～2.92(m, 2H), 3.40～3.42(m, 1H), 5.04(s, 1H), 7.50(d,J=8.8 Hz, 3H), 7.72～7.74(m, 3H), 7.83(d,J=8.4 Hz, 1H), 11.93(br s, 1H);13C NMRδ: 14.3, 27.7, 34.6, 46.7, 77.6, 78.9, 120.8, 127.2, 128.6, 129.7, 130.3, 130.5, 132.5, 135.5, 135.9, 136.2, 159.2, 169.4, 193.4, 205.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H16Cl3N3NaO2S2{[M+Na]+}545.9642 found 545.9642。

3e:淡黃色固體,m.p.105.6～106.7 ℃；產(chǎn)率74%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.24(s, 3H), 2.71～2.74(m, 1H), 2.87～2.91(m, 1H), 3.15～3.19(m, 1H), 3.31～3.35(m, 1H), 4.48(s, 1H), 7.29～7.39(m, 5H), 7.45～7.52(m, 4H), 8.96(br s, 1H);13C NMRδ: 13.1, 26.3, 28.7, 33.7, 51.3, 77.5, 115.4, 126.6, 128.0, 128.2, 129.5, 131.1, 157.0, 168.8, 194.3, 202.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H18ClN3NaO2S2{[M+Na]+}478.0421 found 478.0416。

3f:淡黃色固體,m.p.128.0～128.8 ℃；產(chǎn)率72%, 4 ∶1dr;1H NMRδ: 2.25(s, 3H), 2.68～2.73(m, 1H), 2.79～2.84(m, 1H), 3.12～3.19(m, 1H), 3.28～3.35(m, 1H), 4.48(s, 1H), 7.29～7.31(m, 1H), 7.34～7.39(m, 4H), 7.45～7.47(m, 2H), 7.49～7.51(m, 1H);13C NMRδ: 13.1, 26.3, 28.7, 33.7, 52.3, 77.6, 115.2(d,JCF=21.4 Hz), 117.2, 126.5, 128.0, 128.2, 128.4, 129.0(d,JCF=23.3 Hz), 129.5, 131.0, 132.7, 157.1, 162.6(d,JCF=244.5 Hz), 169.2, 194.1, 203.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H17ClFN3NaO2S2{[M+Na]+}496.0327 found 496.0328。

3g:淡黃色固體,m.p.145.3～145.3 ℃；產(chǎn)率70%, 3 ∶1dr;1H NMRδ: 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.66～2.70(m, 1H), 2.99～3.06(m, 2H), 3.21～3.25(m, 1H), 5.32(s, 1H), 7.19～7.22(m, 3H), 7.46(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.65(d,J=6.0 Hz, 2H), 7.90(d,J=6.0 Hz, 1H), 9.25(br s, 1H);13C NMRδ: 13.2, 20.0, 26.1, 28.7, 33.6, 45.7, 77.1, 118.5, 121.7, 125.7, 126.7, 128.4, 128.8, 129.5, 130.8, 133.7, 134.9, 135.1, 135.7, 157.0, 168.0, 193.8, 202.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C23H19Cl2N3NaO2S2{[M+Na]+}526.0188 found 526.0185。

3h:淡黃色固體,m.p.137.2～138.1 ℃；產(chǎn)率70%, 9 ∶1dr;1H NMRδ: 2.40(s, 3H), 2.79～2.93(m, 3H), 3.14～3.17(m, 1H), 4.52(s, 1H), 7.29～7.36(m, 4H), 8.08(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.25(d,J=6.4 Hz, 1H), 8.81(br s, 1H);13C NMRδ: 16.0, 25.3, 38.5,61.8, 77.8, 78.3, 117.4, 123.8, 127.9, 128.3, 128.7, 129.5, 141.2, 143.3, 157.8, 170.7, 195.5, 204.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H18N4NaO4S2{[M+Na]+}489.0662 found 489.0664。

3i:淡黃色固體,m.p.150.7～151.2 ℃；產(chǎn)率72%, 7 ∶1dr;1H NMRδ: 2.39(s, 3H), 2.79～2.84(m, 2H), 2.87～2.92(m, 1H), 3.17～3.20(m, 1H), 4.50(s, 1H), 7.01～7.04(m, 2H), 7.28～7.30(m, 2H), 8.08(d,J=6.4 Hz, 2H), 8.26(d,J=6.4 Hz, 2H), 8.71(br s, 1H);13C NMRδ: 15.7, 25.0, 28.4, 38.1, 60.7, 77.9, 115.1(d,JCF=24.1 Hz), 117.1, 123.5, 129.6(d,JCF=24.3 Hz), 140.8, 143.1, 157.3, 161.2(d,JCF=244.2 Hz), 170.3, 194.9, 203.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H17FN4NaO4S2{[M+Na]+}507.0567 found 507.0565。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

對(duì)底物通過(guò)擴(kuò)展,該反應(yīng)活性較高,室溫下在二氯甲烷溶劑中進(jìn)行反應(yīng),TLC檢測(cè)12 h基本能反應(yīng)完全。目標(biāo)化合物3,產(chǎn)率為70%～77%, dr值為2/1～9/1。底物2中苯環(huán)上的R1和R2,被各種類型的取代基取代,該反應(yīng)都能順利進(jìn)行。

2.2 化合物3c的單晶制備

在無(wú)水乙醇溶劑中對(duì)化合物3c進(jìn)行了單晶培養(yǎng),分析確證白色晶體3c的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3c的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1分析可知,化合物3c屬orthorhombic晶系,P21/c空間群,晶胞參數(shù)a=7.5371(7) ?,b=14.291(2) ?,c=42.797(7)?,α=90°,β=90°,γ=90°。

圖1 化合物3c的單晶結(jié)構(gòu)Figure 1 Single crystal structure of compound 3c

2.3 反應(yīng)機(jī)理

在本實(shí)驗(yàn)以及文獻(xiàn)[18-20]基礎(chǔ)上,推測(cè)該反應(yīng)可能的機(jī)理如Scheme 2所示。首先,在有機(jī)催化劑DABCO作用下,底物1的3位碳進(jìn)攻吡唑啉酮烯烴2的烯鍵,發(fā)生Michael加成反應(yīng),之后中間體繼續(xù)發(fā)生環(huán)化反應(yīng),得目標(biāo)產(chǎn)物新型硫代丁內(nèi)酯拼接吡唑啉酮雙螺環(huán)化合物3。

3 結(jié)論

本文合成了9個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新型硫代丁內(nèi)酯拼接吡唑啉酮雙螺環(huán)化合物3a～3i,產(chǎn)率為70%～77%, dr值為2/1～9/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通過(guò)單晶進(jìn)一步確定了化合物3c的構(gòu)型。該類化合物含有螺環(huán)丁內(nèi)酯和螺環(huán)吡唑啉酮生物活性骨架,可為生物活性篩選提供化合物源。