王遠(yuǎn)青， 尹 超， 王天龍綜述， 詹淑琴審校

根據(jù)《第七次全國(guó)人口普查公報(bào)(第五號(hào))》顯示[1]，我國(guó)≥60歲人口為2.6億，占18.70%，其中≥65歲人口為1.9億，占13.50%。與2010年第六次全國(guó)人口普查相比，60歲及以上人口的比重上升5.44個(gè)百分點(diǎn)，65歲及以上人口的比重上升4.63個(gè)百分點(diǎn)。人口老齡化加速。與此同時(shí)，年齡≥65歲老年人接受外科手術(shù)的比例顯著增加，占全部手術(shù)患者的1/4甚至1/3[2]，而美國(guó)年齡≥65歲的老年患者占全部手術(shù)患者比例則高達(dá)50%以上[3]。老年人群中失眠患病率明顯高于其他年齡組人群。據(jù)報(bào)道，老年人中有40%～70%患有慢性失眠。在合并各種精神和軀體疾病的老年患者中，失眠的患病率進(jìn)一步升高[4]。失眠在老年人中高發(fā)，包括總睡眠時(shí)間和睡眠效率的下降、睡眠潛伏期的延長(zhǎng)以及睡眠開(kāi)始后清醒時(shí)間的增加[5]。成年人圍手術(shù)期急性失眠可高達(dá)79.1%[6]，老年人發(fā)病率更高。老年人失眠影響日間功能，造成身體和心理健康的惡化。而老年人圍手術(shù)期失眠與焦慮抑郁、術(shù)后譫妄及創(chuàng)口愈合效率下降等密切相關(guān)，并延遲機(jī)體恢復(fù)，影響生活質(zhì)量，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，給予老年人圍手術(shù)期失眠的充分重視具有重要意義。

1 老年人圍手術(shù)期失眠的研究現(xiàn)狀

國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)中青年人關(guān)節(jié)鏡下髖關(guān)節(jié)手術(shù)的研究顯示，8.8%的患者術(shù)前被診斷為失眠，術(shù)后失眠的發(fā)生率上升為17.8%[7]。與此同時(shí)，一項(xiàng)針對(duì)年齡≥65歲，平均年齡為76歲的接受選擇性關(guān)節(jié)置換術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期失眠的發(fā)生率為88.1%，其中的34.8%為急性失眠[8]。老年人圍手術(shù)期失眠發(fā)生率遠(yuǎn)高于中青年人。Chung等[9]利用多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnography，PSG)客觀地證明了手術(shù)后第一周睡眠模式的變化。術(shù)后第一夜的總睡眠時(shí)間減少，深睡眠時(shí)間和快速眼球運(yùn)動(dòng)(Rapid Eye Movement，REM)睡眠也大幅度減少，且睡眠效率下降，直至術(shù)后第七夜慢慢恢復(fù)正常。這些客觀記錄與患者的主觀描述相一致。

2 老年人圍手術(shù)期失眠的病因與機(jī)制

2.1 老年人圍手術(shù)期失眠的因素 影響老年人圍手術(shù)期失眠的因素有年齡、性別、手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間、麻醉方式、術(shù)后疼痛、焦慮抑郁、疾病因素以及不適應(yīng)醫(yī)院的睡眠環(huán)境等[10，11]。人類的生理睡眠結(jié)構(gòu)隨年齡的變化而變化，男性隨著年齡的增長(zhǎng)慢波睡眠減少、1期睡眠增加，女性慢波睡眠隨著年齡的增長(zhǎng)變化不大[5]。女性圍手術(shù)期失眠的發(fā)生率比男性高1.5倍[12]。這種差異可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、生理因素和心理因素有關(guān)。女性較高的雌激素會(huì)降低REM睡眠潛伏期并增加REM睡眠時(shí)間[13]。夜間手術(shù)的患者較日間手術(shù)的患者術(shù)后失眠的發(fā)生率顯著增加，術(shù)后出現(xiàn)不良反應(yīng)和疼痛的比例也增加[14]，可能由于機(jī)體在一天中不同時(shí)間段的生理狀況會(huì)影響麻醉藥物的代謝和相互作用。全身麻醉患者較腰椎麻醉或局麻患者術(shù)后更容易出現(xiàn)失眠[15]，可能與全麻患者壓力反應(yīng)較高及需要更多的麻醉劑和阿片類藥物相關(guān)[16]。術(shù)后失眠常見(jiàn)于術(shù)前睡眠不佳[17]、高齡[18]和有基礎(chǔ)疾病的患者，如阻塞性睡眠呼吸暫停[19]和冠狀動(dòng)脈疾病[20]可增加圍手術(shù)期失眠風(fēng)險(xiǎn)。老年人的多器官衰老和慢性軀體疾病等病理變化，包括關(guān)節(jié)退行性變、高血壓、糖尿病、癌癥等，會(huì)引起疼痛和焦慮抑郁情緒從而進(jìn)一步影響睡眠[21]。老年人合并的疾病種類越多，失眠的患病率就越高。據(jù)報(bào)道，80%以上的患者在手術(shù)前感到焦慮[22]，術(shù)前焦慮抑郁是術(shù)后對(duì)痛覺(jué)敏感的可靠預(yù)測(cè)因素[23]，而疼痛又可加重圍手術(shù)期失眠。失眠與疼痛、焦慮抑郁三者之間可形成惡性循環(huán)。圍手術(shù)期患者的長(zhǎng)時(shí)間臥床、不規(guī)律的睡眠-覺(jué)醒和白天小睡也常導(dǎo)致失眠。術(shù)后在醫(yī)院內(nèi)儀器噪音和光線以及侵入性的觀察等也會(huì)影響睡眠。在夜間，即使中等強(qiáng)度的光照也會(huì)抑制褪黑素的分泌，這可能是醫(yī)院失眠高發(fā)的因素之一[24]。圍手術(shù)期發(fā)燒和虛弱對(duì)睡眠也有一定的影響。此外，老年人較青年人適應(yīng)性更差，更難以適應(yīng)住院的新環(huán)境。

2.2 老年人圍手術(shù)期失眠的發(fā)病機(jī)制 圍手術(shù)期失眠涉及多種機(jī)制，Rosenberg-Adamsen S等報(bào)道，圍手術(shù)期失眠涉及內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和炎癥應(yīng)激反應(yīng)等多種機(jī)制[25]。手術(shù)后釋放的一些細(xì)胞因子會(huì)影響睡眠質(zhì)量，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)與REM睡眠時(shí)間縮短相關(guān)[26]。手術(shù)導(dǎo)致應(yīng)激激素的釋放增加，如促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇，以及交感神經(jīng)過(guò)度活躍也會(huì)擾亂睡眠[27]。Mahanna等發(fā)現(xiàn)在麻醉和手術(shù)期間會(huì)出現(xiàn)褪黑素分泌延遲[28]，并且持續(xù)到手術(shù)后的第一夜[29]。其原因是由于一些全身麻醉劑，包括異氟醚和丙泊酚可以誘導(dǎo)時(shí)鐘基因相位和峰值時(shí)間提前或延遲[30]，從而擾亂褪黑素的晝夜分泌節(jié)律[31]。麻醉劑氯胺酮可促覺(jué)醒并抑制非快眼動(dòng)睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠[32]。術(shù)后常用的阿片類鎮(zhèn)痛劑如嗎啡、美沙酮等對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)有影響，這些藥物能顯著減少深睡眠并增加N2期睡眠[33]。非甾體類抗炎藥也對(duì)睡眠有輕微的干擾作用[34]。老年人更加容易受到麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[16]，從而導(dǎo)致老年人圍手術(shù)期失眠高發(fā)。

3 老年人圍手術(shù)期失眠的危害

有研究顯示，失眠與免疫功能障礙有關(guān)，其機(jī)制涉及有白細(xì)胞增殖、遷移分布及其活性，以及細(xì)胞因子產(chǎn)生、抗體水平、補(bǔ)體激活、細(xì)胞粘附分子的表達(dá)等異常[35]。術(shù)前失眠也是術(shù)后疼痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可以使急性疼痛的發(fā)生率升高約2.4倍[36，37]，而疼痛又反過(guò)來(lái)加重失眠，二者具有雙向性。圍手術(shù)期失眠也增加老年人術(shù)后發(fā)生認(rèn)知障礙，老年患者術(shù)后發(fā)生認(rèn)知障礙涉及多重機(jī)制，如血腦屏障的功能和完整性可因失眠和手術(shù)而受損[38]，術(shù)前急性失眠會(huì)增加促炎細(xì)胞因子水平，從而損害認(rèn)知功能[39]。手術(shù)事件本身也會(huì)上調(diào)外周血漿和海馬中的晚期促炎細(xì)胞因子，并誘發(fā)或加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)[40]，機(jī)體的炎癥環(huán)境反過(guò)來(lái)會(huì)降低睡眠質(zhì)量[41]，形成惡性循環(huán)。由于老年人其自身的生理特點(diǎn)包括多器官功能下降和病理變化，藥物代謝率降低等，使圍手術(shù)期失眠對(duì)老年人的生活質(zhì)量和術(shù)后康復(fù)產(chǎn)生較大的影響。

4 老年人圍手術(shù)期失眠的評(píng)估

目前沒(méi)有專門(mén)針對(duì)圍手術(shù)期患者失眠的評(píng)估方法，針對(duì)老年人圍手術(shù)期失眠的評(píng)估可以參照普通老年人失眠的評(píng)估方法，也需要依據(jù)臨床病史采集、系統(tǒng)性疾病綜合評(píng)估、失眠的主觀和客觀評(píng)估，以及作息習(xí)慣和用藥情況等。此外，圍手術(shù)期老年人還應(yīng)評(píng)估手術(shù)類型和合并癥等。

4.1 主觀評(píng)估 (1)睡眠相關(guān)量表評(píng)估：用于對(duì)失眠癥狀及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，也可根據(jù)鑒別診斷需要或可能存在共病選擇相應(yīng)的量表進(jìn)行評(píng)估。這些量表可用于合并睡眠障礙的篩查、診斷和療效評(píng)估。

主觀睡眠質(zhì)量評(píng)估主要通過(guò)量表問(wèn)卷的形式對(duì)患者的睡眠狀況進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)失眠的評(píng)估工具包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問(wèn)卷(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表(Insomnia Severity Index，ISI)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)、睡眠日記等。在臨床研究中，最常用的評(píng)估量表是PSQI。PSQI具有較高的信度和效度，可以從7個(gè)方面評(píng)估1 m內(nèi)患者的睡眠質(zhì)量，包括主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠時(shí)間、習(xí)慣睡眠效率、睡眠紊亂疊加問(wèn)題、睡眠藥物使用以及日間功能紊亂。分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差。ISI是一種用于篩查失眠的自評(píng)量表，用于評(píng)估癥狀的嚴(yán)重程度、對(duì)當(dāng)前睡眠模式的滿意度、失眠程度對(duì)日常功能的影響、受試者意識(shí)到失眠對(duì)自己的影響，以及因睡眠障礙所帶來(lái)的沮喪水平。

老年人隨著年齡增長(zhǎng)生物節(jié)律會(huì)發(fā)生紊亂，可以用清晨型-夜晚型問(wèn)卷(Morningness-Eveningness Questionaire，MEG)評(píng)估晝夜節(jié)律狀況；除了失眠，老年人也是其他睡眠疾病的高發(fā)人群，如睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、睡眠行為異常等，可以采用睡眠呼吸暫停初篩量表(STOP-Bang Questionnaire，Stop-Bang)，Epworth思睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)，協(xié)助評(píng)估日間思睡程度；國(guó)際不寧腿嚴(yán)重程度自評(píng)量表(International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale，IRLS)，快動(dòng)眼睡眠行為障礙篩查問(wèn)卷-香港版(REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire-Hong Kong，RBDQ-HK)可以幫助篩查是否存在不寧腿綜合征(Restless legs Syndrome，RLS)和快眼動(dòng)睡眠期行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)。

(2)神經(jīng)精神量表：失眠常共病焦慮抑郁，相關(guān)評(píng)估的量表較多，針對(duì)老年人較常用的有焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)、綜合醫(yī)院抑郁篩查量表(Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、廣泛性焦慮自評(píng)量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item，GAD-7)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS)、貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)等。SAS和SDS為自評(píng)量表，簡(jiǎn)單易行但靈敏度較低，在各類神經(jīng)癥鑒別中作用不大。PHQ-9、GAD-7也是常用于綜合醫(yī)院抑郁焦慮的自評(píng)篩查量表。HAMA和HAMD在臨床應(yīng)用較為普遍，但需經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生將癥狀嚴(yán)重程度頻率轉(zhuǎn)化為評(píng)分，因缺乏效率，限制了在大的臨床研究中的應(yīng)用，該量表整體評(píng)分顯示一致性較好，但是每個(gè)條目的研究者間一致性和重測(cè)信度較低。對(duì)圍手術(shù)期老年人的情緒評(píng)估建議采用老年抑郁量表(GDS)和貝克焦慮量表(BAI)。老年人常伴有認(rèn)知功能減退，因此可用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)估患者認(rèn)知水平。

4.2 客觀評(píng)估 失眠的客觀檢查主要包括多導(dǎo)睡眠圖(PSG)、多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(Muhiple Sleep Latency Test，MSLT)和體動(dòng)記錄儀，但這些檢查不作為失眠的必須檢查項(xiàng)目；(1)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)：臨床確診單純短期失眠或慢性失眠通常無(wú)需應(yīng)用PSG監(jiān)測(cè)，只有在懷疑合并其他睡眠疾病的失眠時(shí)應(yīng)進(jìn)行PSG監(jiān)測(cè)以鑒別診斷，治療后還應(yīng)復(fù)查PSG以評(píng)估療效；(2)多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)：可客觀評(píng)估失眠者日間覺(jué)醒程度和嗜睡傾向，為明確診斷，日間嗜睡或猝倒的失眠患者應(yīng)進(jìn)行MSLT評(píng)價(jià)，治療后應(yīng)復(fù)查PSG以評(píng)估療效。臨床確診為單純短期失眠或慢性失眠者通常無(wú)需應(yīng)用清醒維持試驗(yàn)評(píng)價(jià)；(3)體動(dòng)記錄檢查：用來(lái)評(píng)估睡眠-覺(jué)醒節(jié)律。建議使用于晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺(jué)醒障礙，治療后還應(yīng)復(fù)查以評(píng)估療效[42]。

5 老年人圍手術(shù)期失眠的治療

老年人圍手術(shù)期失眠的治療包括病因治療、非藥物療法與藥物療法。病因治療通過(guò)治療原發(fā)疾病達(dá)到改善睡眠的作用。

5.1 非藥物療法 主要包括心理治療、物理治療和中醫(yī)治療。(1)心理治療：指確認(rèn)促使失眠障礙持續(xù)化的不適宜行為和認(rèn)知錯(cuò)誤，讓患者了解自己對(duì)失眠的錯(cuò)誤認(rèn)知并重塑有助于睡眠的認(rèn)知模式。包括睡眠衛(wèi)生、認(rèn)知治療、音樂(lè)療法、睡眠限制、松弛療法、矛盾意向、刺激控制等。術(shù)前充分的溝通可以減少老年人對(duì)于手術(shù)的擔(dān)心以及焦慮抑郁情緒，對(duì)圍手術(shù)期失眠有改善作用。老年人隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為療法可以降低ISI3.6分和PSQI3分，其在治療效果和療效維持時(shí)間方面均優(yōu)于藥物[43]。對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的老年患者，單一音樂(lè)療法可以改善術(shù)后2 d的主觀睡眠質(zhì)量。在音樂(lè)組中可以檢測(cè)到褪黑素水平升高[44]，表明音樂(lè)療法可能影響褪黑素和皮質(zhì)醇的分泌，從而改善睡眠質(zhì)量；(2)物理治療：因具有副作用小的優(yōu)點(diǎn)，在臨床可接受度較高。常用方法有重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS )、生物反饋療法、光照療法、電療法、磁療法、紫外線光量子透氧療法等。Nardonea等發(fā)現(xiàn)在初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)(Ml)上進(jìn)行低頻(1 Hz)rTMS可以有效降低慢性失眠患者的皮質(zhì)過(guò)度興奮，改善運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(Motor evoked potential，MEP)振幅變化，從而提高患者的睡眠質(zhì)量[45]；(3)中醫(yī)治療：中醫(yī)治療失眠癥以臨床辨證論治為主，配合針灸等非藥物治療方法，并對(duì)失眠癥恢復(fù)期給予養(yǎng)生指導(dǎo)，促進(jìn)心身健康的恢復(fù)。常用方法有針灸、磁療枕、按摩與導(dǎo)引、刮痧與砭石等。中醫(yī)治療失眠通常采用望、聞、問(wèn)、切四診結(jié)合的方法，尋找治療失眠癥的分型依據(jù)，為辨證論治提供臨床依據(jù)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠的病因主要有外邪所感，七情內(nèi)傷，思慮勞倦太過(guò)或暴受驚恐，亦可因稟賦不足，房勞久病或年邁體虛所致。其主要病機(jī)是陰陽(yáng)、氣血失和，臟腑功能失調(diào)，以致神明被擾，神不安舍[46]。

5.2 藥物療法 目前臨床治療失眠的藥物，主要包括苯二氮卓類受體激動(dòng)劑(benzodiazepine receptor agonists，BZRAs)、褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應(yīng)的抗抑郁藥物等(見(jiàn)表1)。BzRAs包括苯二氮卓類藥物(Benzodiazepines，BZDs)和非苯二氮卓類藥物(NonBbenzodiazepines，NBZDs)。兩者都結(jié)合GABAA(gamma aminobutyric acid，γ-氨基丁酸)受體，通過(guò)增加α亞基，協(xié)同增加GABA介導(dǎo)的氯離子通道開(kāi)放頻率，促進(jìn)氯離子內(nèi)流，從而增強(qiáng)GABA的抑制作用，通過(guò)抑制興奮中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用[47]。苯二氮卓類長(zhǎng)期使用與共濟(jì)失調(diào)、鎮(zhèn)靜、跌倒、骨折、認(rèn)知功能下降以及依賴性[48]有關(guān)，因此苯二氮卓類僅作為老年人失眠二線用藥。褪黑素受體激動(dòng)劑雷美替胺屬于褪黑素MTl(melatonin，MT)和MT2受體激動(dòng)劑，能夠縮短睡眠潛伏期、提高睡眠效率、增加總睡眠時(shí)間，可用于治療以入睡困難為主訴的失眠以及晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠覺(jué)醒障礙。在圍手術(shù)期可以改善睡眠質(zhì)量而無(wú)明顯的副作用。Madsen報(bào)導(dǎo)乳腺癌外科手術(shù)患者術(shù)前1 h口服褪黑素(6 mg)可以提高睡眠效率，并減少術(shù)后覺(jué)醒時(shí)間[49]。在其他研究中褪黑素可以改善睡眠延遲癥狀，減少白天小睡和夜間覺(jué)醒的時(shí)間[50]，使術(shù)后第1日和第2日的總睡眠時(shí)間增加。此外，圍手術(shù)期褪黑素的使用也可以降低老年患者譫妄的發(fā)病率[51]。食欲素受體拮抗劑通過(guò)抑制食欲素A和食欲素B與OX1R、OX2R(orexin receptor，OXR)結(jié)合，縮短入睡潛伏期，減少入睡后覺(jué)醒時(shí)間，增加總睡眠時(shí)間。失眠患者多伴有焦慮抑郁，曲唑酮是具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物，在中國(guó)和韓國(guó)失眠的指南中被推薦用于失眠的治療和失眠伴有抑郁焦慮的患者。因曲唑酮沒(méi)有呼吸抑制作用，也被推薦用于睡眠呼吸暫停合并失眠的患者?？菇M胺藥物多塞平等非處方藥雖然具有催眠作用且得到了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的批準(zhǔn)，但是現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)有限，不宜作為治療普通失眠的常規(guī)用藥。圍手術(shù)期老年人失眠可能會(huì)用到右旋托咪定。右旋托咪定是一種擇性α2受體激動(dòng)劑，可通過(guò)內(nèi)源性睡眠刺激通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。低劑量(0.1 mg/kg/h)的右旋托咪定可以通過(guò)增加術(shù)后ICU老年患者的總睡眠時(shí)間和N2期睡眠從而改善老年人的主觀睡眠質(zhì)量[52]。右旋托咪定還可以降低老年人全麻手術(shù)后譫妄的發(fā)生率[53]。

表1 老年人常用鎮(zhèn)靜催眠藥[42，47]

我們必須認(rèn)識(shí)到，老年人多合并其他慢性疾病，接受多種藥物治療。同時(shí)，老年人體內(nèi)脂肪相對(duì)于骨骼肌的比例增加可能會(huì)增加藥物分布體積。此外，由于年齡導(dǎo)致的腎功能下降，即使沒(méi)有腎臟疾病，也可能延長(zhǎng)藥物的半衰期。因此，老年人失眠藥物劑量應(yīng)從最低劑量開(kāi)始，并應(yīng)用于短期緩解，同時(shí)增加認(rèn)知行為治療措施，以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。隨著我國(guó)手術(shù)患者老齡化的加劇以及對(duì)術(shù)后康復(fù)影響的日益突顯，失眠的診斷越來(lái)越受到重視。術(shù)前咨詢、術(shù)后早期藥物及非藥物的多模式管理可以改善圍手術(shù)期失眠，對(duì)于提高老年人生活質(zhì)量、促進(jìn)手術(shù)康復(fù)及改善疾病預(yù)后具有重要意義。