張淑君， 李 禮， 王 舒

過去的20 y中，腦梗死患病人數(shù)不斷增加[1]。研究顯示腦梗死復發(fā)是首發(fā)概率的6倍[2]，是患者致殘、致死的主要原因，同時也造成了巨大的社會經(jīng)濟負擔。中國國家卒中登記納入11560例腦梗死患者的隨訪結果顯示，腦梗死1 y后的復發(fā)率高達17.7%[3]。

預測模型是以疾病的預測因子為基礎，應用數(shù)學模型估算發(fā)生某種結局的概率。近年來腦血管病方面的預測模型不斷出現(xiàn)。其中Essen卒中風險評分(Essen stroke risk score，ESRS)基于氯吡格雷與阿司匹林預防缺血性不良事件風險試驗(clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events trial，CARPRIE)開發(fā)[4]。評分項目注重全身基礎疾病及血管危險因素，主要用于腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者再發(fā)心腦血管事件的風險預測。2016年發(fā)布的《中國缺血性腦卒中風險評估量表使用專家共識》[5]推薦使用ESRS評估腦梗死患者長期復發(fā)的風險，肯定了其對中國患者的預測作用。

ESRS建立后已經(jīng)出現(xiàn)了的眾多外部驗證研究，但是各個研究間的ESRS的預測性能差異較大，甚至相互矛盾。用系統(tǒng)評價方式進一步研究ESRS的預測性能是非常必要的。本研究收集ESRS對腦梗死和TIA人群的外部驗證研究，用meta分析方法對文獻的預測結果進行匯總，并通過系統(tǒng)綜述方式分析ESRS在特定人群中的表現(xiàn)，系統(tǒng)評價ESRS對1 y內(nèi)再發(fā)心腦血管事件的預測性能。

1 資料與方法

本次系統(tǒng)回顧的整體計劃制定與實施完全按照“預測模型研究系統(tǒng)評價的關鍵評估和數(shù)據(jù)提取清單”(Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies：The CHARMS Checklist)[6]中推薦的方法。

1.1 文獻檢索策略

在線檢索Pubmed、Embase、Web of Science和CNKI、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索語言為中文和英文，檢索時間限制在2010年1月1日～2021年1月1日。英文檢索詞包括“ESRS”、 “essen stroke risk score”、“clinical prediction model”、“evaluation”、“validation”，“stroke”、“recurrent stroke”“cardiovascular events”等；中文檢索詞包括“Essen卒中風險評分”、“驗證研究”、“預測效能”、“腦梗死”、“腦卒中”、“復合血管事件”、“聯(lián)合血管事件”等。同時搜索納入文獻的參考文獻以及數(shù)據(jù)庫中推薦的相關文章。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①ESRS的外部驗證研究(External validation)；②結局指標包括發(fā)生“腦梗死”和“聯(lián)合血管事件”；③研究人群為腦梗死和(或)TIA患者；④對結局評價的時間節(jié)點為1 y；⑤有評價區(qū)分度的效應指標或文章提供可以推算的數(shù)據(jù)；⑥應用同一人群發(fā)表的研究，保留樣本量最大的。排除標準：①研究隊列中含有腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；②應用“改良ESRS量表”的驗證研究；③重復發(fā)表的研究。

1.3 文獻質量評價

對于模型外部驗證研究的偏倚風險，本研究參考“預測模型研究偏倚風險評估工具”(Prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST)[7]的標準進行評價。對研究對象、預測因子、結局、統(tǒng)計分析、樣本量和缺失數(shù)據(jù)6個方面進行評估，每個領域的評估結果采用“低風險”、“高風險”、“不清楚”進行判斷。評價過程由2名研究者獨立完成，意見不統(tǒng)一時，由第3位研究者確定。

1.4 基本信息提取

基本信息采集表參考CHARMS清單的要求制定，結局指標選擇C統(tǒng)計量(C-statistics)。在Logistic回歸中，受試者工作曲線下的面積(AUC)等于C統(tǒng)計量。原始資料提取過程由2名研究人員同時獨立進行。資料提取完成后，由第3位研究者對2份資料進行比對，若有不一致之處，征求第3位研究者意見決定。

1.5 統(tǒng)計分析

本文按照CHARMS清單[6]和Thomas等推薦的統(tǒng)計方法[8，9]：將原文的C統(tǒng)計量及可信區(qū)間進行Logit轉換(如資料缺失，通過參考文獻中的公式[10～12]估計類似值)。在meta分析中應用隨機效應模型，通過限制性極大似然估計(restricted maximum likelihood estimation，RMLE)來匯總估計模型的區(qū)分度；應用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman(HKSJ)方法，估計95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)，當95%CI范圍大于0.1表明匯總的預測結果存在不確定性[13]。C統(tǒng)計量的值越大說明預測模型的判別區(qū)分力越好，<0.60區(qū)分能力較差；0.60～0.75有一定的區(qū)分能力，>0.75區(qū)分能力較好[14]。計算95%預測區(qū)間(Prediction Interval，PI)來評估納入研究間的異質性，當PI范圍大于95%的可信區(qū)間，表明研究間存在異質性[8]。通過定性系統(tǒng)綜述的方式探討異質性的可能來源。我們采用R語言軟件(R version 3.6.1)的metafor和meta包完成所有統(tǒng)計分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

共搜索到1351篇相關文獻，剔除1270篇文獻后，總共81篇文獻進入全文篩選，67篇文獻因不符合納排標準被剔除，最終納入14篇文獻進行meta分析[15～28](文獻篩選流程見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質量評估

14篇文獻的基本特征見表1。文獻質量評價結果見圖2，11篇研究[17～20，22～28]未在文中說明研究人群的用藥情況(其中1篇文獻[18]從人群所在注冊登記研究結果的報告中找到用藥情況)。3篇研究[8，17，23]未明確說明預測因子獲得途徑與測量方式。事件發(fā)生數(shù)不足100的有11篇研究[16～18，20～27]。3篇研究[15，24，25]未提及如何處理缺失值，另外的11篇研究[16～23，26～28]剔除缺失值后用完整數(shù)據(jù)分析。1篇研究[16]未報道C統(tǒng)計量的可信區(qū)間。

表1 文獻基本特征

圖2 文獻偏倚風險圖

2.3 “腦梗死”結局分析

2.3.1 總體分析 共納入8篇[15～17，22～24，26，27]文獻，結果表明ESRS對腦梗死的復發(fā)有一定的區(qū)分能力(C統(tǒng)計量=0.62，95%CI0.59～0.69)。但納入研究間存在較大異質性(PI 0.49～0.78)(見圖3)。

圖3 腦梗死結局的meta分析森林圖

2.3.2 文獻分析 (1)二級預防對預測結果的影響 2篇文獻[15，16]提及人群在住院期間按指南接受二級預防治療(包括抗血小板、降脂等)。其中Andersen的研究[15]顯示腦梗死人群中，ESRS預測得到的C統(tǒng)計量為0.54，Sabine[16]在腦梗死與TIA人群中的C統(tǒng)計量為0.59，2篇研究的C統(tǒng)計量均較低，說明ESRS對接受二級預防治療的人群并無好的預測效果。(2)人群類型對預測結果的影響 本文納入的研包含TIA和腦梗死兩種人群，除全部類型的腦梗死人群外，部分研究中又進一步按照入院NHISS評分將腦梗死分為輕型、中重型腦梗死。2篇文獻[23，24]在輕型腦梗死和TIA人群中進行了ESRS的外部驗證研究。劉建平[23]研究的C統(tǒng)計量為0.69，佟曉燕[24]研究達到了0.70，是“腦梗死”結局中ESRS預測效果最好的2篇文獻。

2.4 “聯(lián)合血管事件”結局分析

2.4.1 總體分析 共納入8篇研究[15，16，18～21，25，28]，預測結果顯示ESRS具有一定的區(qū)分能力(C統(tǒng)計量=0.60，95%CI0.58～0.66)，納入研究間存在異質性(PI 0.56～0.70)(見圖4)。

圖4 聯(lián)合血管事件結局的meta分析森林圖

2.4.2 文獻分析 (1)二級預防對預測結果的影響 4篇文獻[15，16，18，21]納入的人群在住院期間依據(jù)指南接受二級預防治療(包括抗血小板、降脂等)，預測結果在0.55～0.59之間。其中Liu[18]和Christian(2013)[21]研究中納入的腦梗死患者在出院后依然堅持3 m以上的二級預防治療(包括降壓、降脂、抗血小板等)，兩個研究的預測結果均為0.59。以上結果表明在接受二級預防的人群中，ESRS對聯(lián)合血管事件發(fā)生的預測效果不佳。(2)人群類型對預測結果的影響Christian(2010)[20]對輕型腦梗死和TIA人群驗證ESRS的結果為0.65，ESRS有一定預測能力。Meng[19]與王建民[25]在亞組人群中進一步驗證了ESRS對TIA人群的預測效果，結果分別為0.56和0.59，ESRS預測性能較差。而王建民[25]對輕型腦梗死人群的驗證結果為0.61，ESRS的預測能力稍有提升。ESRS對TIA與輕型腦梗死人群的聯(lián)合血管事件預測結果差異較大，有不確定性。

3 討 論

預測模型的外部驗證研究是評價其可推廣性與可移植性的重要過程，而對驗證結果的系統(tǒng)評價和meta分析也是這一過程的全面總結。近年來，ABCD2、ABCD3-I量表[29，30]，及CHA2DS2-VASc量表對TIA或腦梗死復發(fā)的預測能力均已有系統(tǒng)回顧[31]。Thompson[32]的文章雖然包含ESRS判別能力的評價，但是納入研究少，來自國內(nèi)人群的研究僅1篇。而本文共納入14篇文獻，其中國內(nèi)研究9篇，更全面的展示了ESRS的預測性能。

3.1 納入研究的偏倚風險

納入文獻主要的偏倚來源為“樣本量”、“研究人群”與“缺失值處理”。在樣本量方面，納入研究普遍存在因樣本量過少研究人群不能代表目標人群的問題(發(fā)生事件數(shù)<100[8])。而且對于研究人群，大部分研究沒有說明患者治療用藥情況，當前大量研究已證實藥物對腦血管病有積極的二級預防作用[33，34]，因此忽略人群的用藥分析對預測結果會造成潛在偏倚。在缺失值處理中，大部分研究采用“完整數(shù)據(jù)分析”，研究發(fā)現(xiàn)[35]，大部分的缺失數(shù)據(jù)不會是完全隨機缺失，與其他數(shù)據(jù)存在相關性，往往擁有完整資料的人群與存在缺失數(shù)據(jù)的人群存在差異，因此簡單的刪除缺失數(shù)據(jù)會產(chǎn)生不可信的預測結果造成高偏倚風險。以上三方面的高偏倚風險，會在一定程度上降低納入研究結果的可信度。

3.2 研究結果和異質性

本文匯總多個ESRS外部驗證研究的區(qū)分度，結果表明雖然ESRS對“腦梗死”和“聯(lián)合血管事件”的結局均有一定的預測能力(C統(tǒng)計量均大于0.60)，但結果并不令人滿意。在外部驗證研究的meta分析研究中，因納入人群數(shù)量大，傳統(tǒng)的I2值表現(xiàn)不穩(wěn)定，常用預測區(qū)間(PI)來量化預測結果的異質性程度。研究顯示預測結果的異質性主要來自驗證人群特征及相應結局事件發(fā)生率的差異[36，37]，在外部驗證研究的匯總分析中，因為人群特征的差異難免會導致模型表現(xiàn)出現(xiàn)高異質性。本文從二級預防用藥與TIA和輕型腦梗死人群兩個方面探討了ESRS預測結果間的異質性來源。

二級預防治療可有效降低缺血性腦血管病的復發(fā)率。2014年《缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南》[38]給出了適于我國人群相應危險因素的二級預防治療推薦。近年來對TIA與輕型腦梗死患者提出的雙抗治療方案[39，40]，對減少腦血管事件復發(fā)也產(chǎn)生了重要影響。然而隨著二級預防治療的觀念普及，用藥是否會影響ESRS的預測效果當前仍無定論。本文分析結果表明無論哪種結局事件，ESRS對接受過二級預防治療患者的C統(tǒng)計量均低于0.60，預測能力較差。二級預防治療可能是meta分析的異質性來源，導致ESRS評分的預測能力降低。但需要指出，報道患者二級預防情況的文獻較少，且人群自身特征和用藥效果本身存在一定差異，該結果的可信性仍需要進一步驗證。

TIA和輕型腦梗死有別于中重型腦梗死，具有發(fā)病比例大、復發(fā)風險高的特點[41]。在對此類人群的結局事件分析中，納入TIA和輕型腦梗死人群的研究均有較好的預測表現(xiàn)，C統(tǒng)計量在0.65～0.70之間。然而在聯(lián)合血管事件的結局下，驗證TIA和輕型腦梗死人群得到的C統(tǒng)計量僅在0.56～0.61之間，ESRS預測能力反而降低。對該類人群的研究中預測結果差異較大，其原因可能是TIA及輕型腦梗死患者人數(shù)在單獨分析時較少，無法代表目標人群進行準確驗證。此外，驗證該類人群的驗證研究均未報道二級預防用藥情況，難以評價藥物治療對人群復發(fā)的影響。李季萌的研究[42]也發(fā)現(xiàn)ESRS對該類人群的預測有一定特殊性，TIA和輕型腦梗死人群對ESRS的適用性需要進一步分析。

ESRS的外部驗證研究中對特定人群分析的研究較少，且大部分研究對患者基本特征缺乏報道和分析，使得亞組分析得到定量結果或meta回歸分析探討異質性來源都不易實現(xiàn)。本文僅是通過系統(tǒng)回顧的方式，在兩類特定人群中對預測結果進行了定性分析。TRIPOD聲明[43]中指出：“一個模型的預測表現(xiàn)，不僅僅是所有個體的集合，也應評價關鍵變量的影響”。外部研究本身質量的提升，是獲得更好的系統(tǒng)回顧與meta分析結果的基礎。望日后能有更多高質量的驗證研究出現(xiàn)。

3.3 展望

ESRS作為腦梗死復發(fā)最常用的量表，在我國已進行了數(shù)次多中心的大型外部驗證研究，也有地區(qū)性的特定人群的驗證結果，但均未得出滿意的預測效果。在ESRS發(fā)表的20多年間，世界人口特征、腦梗死的影響因素、治療方案等已悄然發(fā)生了變化，對ESRS進行改良勢在必行。當前我國ESRS的改良模型不斷出現(xiàn)，如Xia Ling根據(jù)人群特征重新校準ESRS預測因子的系數(shù)[44]，孫玲在原有ESRS基礎上聯(lián)合患者CTA結果[45]，黃衛(wèi)忠則加入低密度脂蛋白與纖維蛋白原水平進行預測等[46]。除影響因素的調(diào)整外，預測模型的算法也不再局限于最初的Logistic回歸，如劉澤文應用支持向量機對腦梗死復發(fā)進行預測[47]。但我們應該認識到，改良ESRS模型在開發(fā)后，檢驗新模型臨床適用性與可推廣性的外部驗證研究卻相對較少，從而限制了改良模型的臨床應用。當前，研究者應提高對外部驗證研究的重視程度，依據(jù)PROBAST聲明規(guī)范研究過程以減少偏倚風險。在數(shù)據(jù)分析中，要更深入的分析不同人群的研究結果，探討各因素對預測結果的影響，這樣才能真正驗證出適合我國人群的腦梗死復發(fā)預測模型。