李 佳， 楚 蘭， 李潔穎

皮質基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome，CBS)是一種緩慢進展的癡呆-運動疾病，常為不對稱性的皮質與皮質下萎縮，以額葉、顳葉、頂葉皮質和基底神經(jīng)節(jié)(黑質和基底核)為主，引起病患出現(xiàn)步態(tài)緩慢、發(fā)音困難、動作性震顫、肢體失用及額葉癡呆等一系列臨床表現(xiàn)[1]。CBS起初被認為是一種原發(fā)性運動障礙，但隨著學者不斷研究發(fā)現(xiàn)，患者在發(fā)病初期即可出現(xiàn)認知功能障礙[2]，而這種認知功能障礙往往被患者、患者家屬所忽視，導致疾病的延誤，極大影響了患者及患者家庭的生活質量[3]。其中執(zhí)行功能障礙是CBS的重要的臨床特征之一，CBS患者額葉和腦白質纖維束受損均會造成執(zhí)行功能障礙[4]。DTI檢查發(fā)現(xiàn)，CBS患者左側(病灶側)的皮質脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、下縱束和胼胝體束存在微觀結構受損。我們通過分析微觀組織病變與執(zhí)行功能障礙的關系，進一步為研究CBS執(zhí)行功能障礙提供病理生理學依據(jù)，為尋找診斷及治療CBS提供新的思路與方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2018年1月至2020年8月就診于貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科、貴陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內科CBS患者11例，同時選17例認知正常作為正常組。本研究經(jīng)患者或家屬知情同意。

1.1.1 入組標準 CBS組[5]：(1)臨床表現(xiàn)與特征表現(xiàn)為非對稱性；(2)運動癥狀包含肌強直或運動退緩、肢體肌張力障礙、肢體肌陣攣中的2個及以上；(3)皮質癥狀包含肢體失用、皮質感覺障礙、異己肢中的2個及以上。認知正常組[6]：(1)符合中國認知和衰老研究組制定的劃界標準；(2)經(jīng)簡易智能狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認知評估量表評估評分正常者。

1.1.2 排除標準 (1)為避免青春期發(fā)育或正常腦老化對認知功能影響，受測者年齡選擇在18歲至70歲之間；(2)患有影響大腦認知功能疾病患者；(3)藥物及酒精依賴者；(4)無精神科疾病(如精神分裂癥或嚴重情感障礙史等)；(5)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦卒中、顱外傷、顱內感染、腫瘤、癲癇)的患者。

1.2 研究方法

評估開始前，告知受測者需要認知功能檢查，獲得受測者知情同意，為避免影響認知功能檢查的結果可靠性，所有受測者均通過焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)與抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評定情緒，排除情緒障礙影響認知功能評定。選擇2名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內科醫(yī)師對神經(jīng)心理量表評分、診斷進行審核。

1.2.1 資料收集 收集所有患者一般資料：年齡、性別及受教育程度等。

1.2.2 總體認知功能評估 采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評估三組受測者的總體認知功能。MoCA量表總分30分，得分越低認知功能受損越嚴重，參考值符合首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院中國認知和衰老研究組制定的劃界標準[6]。

1.2.3 執(zhí)行功能評估 采用順向數(shù)字廣度、逆向數(shù)字廣度、連線測試A(Trail Making Test-A，TMT-A)和連線測試B(Trail Making Test-B，TMT-B)量表進行評估。

1.2.4 MRI與DTI檢測 影像學檢查：使用德國西門子Trio Tim 1.5T MRI掃描儀，8通道頭部線圈；分別行自旋回波序列(spin echo sequence，SE)和快速自旋回波序列(fast spin echo sequence，TSE)掃描。DTI數(shù)據(jù)獲：DTI數(shù)據(jù)先采用 PANDA 軟件進行預處理，然后利用 FMRIB 軟件包進行基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(tract based spatial statistics，TBSS)分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 各組資料分析 認知正常組、CBS組在性別、年齡、受教育程度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；CBS組、正常組在病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 CBS組和HC組一般資料比較

2.2 頭顱MRI 頭顱MRI影像學發(fā)現(xiàn)，CBS組(n=11)均顯示不對稱性皮質萎縮，萎縮部位主要為病灶側運動前和運動皮質、額顳頂葉和胼胝體部。其中受累左側8例，受累右側3例。由于受累右側3例數(shù)量太小，在統(tǒng)計學分析中意義不大，故本研究僅對受累左側8例作統(tǒng)計學分析，研究語言功能和執(zhí)行功能與腦白質纖維束FA、MD、AD、RD值之間的關系。

2.3 CBS組與認知正常組執(zhí)行功能比較 CBS組和HC組執(zhí)行功能評分組間比較的統(tǒng)計分析結果表明，順向數(shù)字廣度評分差異比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，逆向數(shù)字廣度、TMT-A連線正確條數(shù)和TMT-B連線正確條數(shù)評分差異比較均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 CBS組與認知正常組執(zhí)行功能認知比較

2.4 頭顱DWI

2.4.1 腦白質纖維束各向異性分數(shù)(fract ional anisotropy，F(xiàn)A)、平均彌散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴散率(axial diffusivity，AD)和徑向擴散率(radial diffusivity，RD)分析結果 CBS組左側(病灶側)和HC組左側皮質脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、下縱束和胼胝體束FA值的組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。CBS組左側(病灶側)和HC組左側皮質脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、 下縱束、 胼胝體束MD值、 AD值和RD值的組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4～表6)。

表3 CBS組和HC組腦白質FA值比較

表4 CBS組和HC組腦白質MD值比較(mm2/s，×10-3)

表5 CBS組和HC組腦白質AD值比較(mm2/s，×10-3 )

表6 CBS組和HC組腦白質RD值比較(mm2/s，×10-3)

2.4.2 CBS組執(zhí)行功能與腦白質纖維MD值、AD值、RD值相關性結果 CBS組執(zhí)行功能評分與纖維束相關性結果：逆向數(shù)字廣度與病灶側上縱束RD值相關性分析結果，相關系數(shù)為r=-0.741(P=0.036)(見表7)。逆向數(shù)字廣度與病灶側上縱束RD值呈負相關(見圖1)。

圖1 CBS組逆向數(shù)字廣度與病灶側上縱束RD值相關性圖

表7 CBS組執(zhí)行功能與病灶側上縱束MD值、AD值和RD值相關性結果(n=8)

3 討 論

CBS多在成年后發(fā)病，發(fā)病年齡通常在60歲左右，平均發(fā)病年齡為63.5歲，范圍為45～77歲[7]。CBS多為散發(fā)性疾病，但也有文獻報道家屬聚集現(xiàn)象，男性和女性受影響程度相同[8]。CBS病情進展較快，預后差，平均病程為6.6 y，范圍為2.0～12.5 y[9]。本研究CBS組中1例患者病程超過24 m，這可能與CBS在早期臨床癥狀不典型，診斷中不易被識別，常被誤診、漏診，部分患者到發(fā)病較長時間才得以確診。

執(zhí)行功能障礙是CBS重要的一個認知障礙特征[10]，執(zhí)行功能是在執(zhí)行新的復雜任務期間協(xié)調認知、情感和運動活動的高階認知過程的總稱，執(zhí)行功能依賴前額葉皮質與其他皮質及皮質下區(qū)域之間存在動態(tài)的交互作用[11]。既往研究表明前額葉受損是導致執(zhí)行功能障礙的直接原因，同時執(zhí)行功能的實現(xiàn)依賴多條神經(jīng)網(wǎng)絡，這些神經(jīng)網(wǎng)絡將執(zhí)行信息傳遞并反饋到多個認知功能中樞(如視空間等)，通過這些認知功能中樞發(fā)出指令，共同協(xié)調完成[12]。

在我們的研究中，選擇順向數(shù)字廣度、逆向數(shù)字廣度、連線測試A(TMT-A)和連線測試B(TMT-B)評估受測者的執(zhí)行功能。數(shù)字廣度測試主要針對評估受測者短時記憶和反應速度能力。既往研究表明，逆向數(shù)字廣度測試與疾病嚴重程度的相關性更強。這是因為順向數(shù)字測試可靠性不高，偶然因素對測試結果影響較大，在測試時需要結合逆向數(shù)字測試同時評估。而逆向數(shù)字廣度測試與受測者情緒、教育程度影響較小，因而能客觀真實的評估受測者執(zhí)行功能[13]。我們通過神經(jīng)心理學量表評估，證實了CBS患者有明顯執(zhí)行功能障礙。TMT-A用于評價受測者的信息處理速度能力和注意力，TMT-B用于評價受測者的執(zhí)行功能，既往研究發(fā)現(xiàn)TMT-A和TMT-B能敏感反應患者額葉功能受損情況[14]。同時我們發(fā)現(xiàn)CBS患者在TMT-A和TMT-B的測試中耗時較長、錯誤率較高，表明CBS患者信息處理速度能力、注意力執(zhí)行功能均受損，這與既往研究相符。其原因除額葉功能受損外，還可能與視覺注意力及視空間功能受損有關[15]。

隨著影像學技術的不斷發(fā)展，我們對CBS的認識也在不斷加深。據(jù)文獻報道，隨著CBS疾病病程的不斷進展，大腦半球兩側皮質厚度與皮質表面積出現(xiàn)不對稱變化減少，引起更為廣泛的皮質和皮質下退化模式，導致CBS患者晚期臨床表型復雜[16]。目前還不清楚CBS患者不對稱變性的發(fā)病機制，這可能需要更多的基礎研究去證實及探索。另外CBS的不對稱性萎縮特點，在其他的一些神經(jīng)退行性疾病中均可出現(xiàn)[17]。因此CBS的客觀準確的臨床診斷，還需要結合萎縮的位置、CBS患者的病程及臨床表現(xiàn)等多種因素[18]。

通過DTI檢查發(fā)現(xiàn)，CBS組病灶側質脊髓束、病灶側丘腦前輻射、病灶側扣帶束、病灶側上縱束、胼胝體束的纖維束FA值均低于HC組，其原因為FA值與纖維束組織結構密切相關，在完整的纖維束中，水分子的擴散具有較高的各向異性，而纖維束變性后，F(xiàn)A值減低，兩者差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較小有關，尚需要擴大樣本量驗證[19]。腦白質纖維束MD值敏感地反映大腦白質微觀結構的完整性，AD值增加表示腦白質纖維束軸突受損，RD值增加表示腦白質纖維束髓鞘受損[20]。研究表明CBS組病灶側腦脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、胼胝體束的白質纖維束MD值、AD值和RD值較HC組均增加，說明CBS組腦白質纖維束微觀結構、纖維束軸突和纖維束髓鞘均受損，這與既往研究相符[21]。學者推測CBS患者腦白質纖維束變性的原因可能與tau蛋白沉積聚集有關[22]。上縱束位于尾狀核外側投射纖維內側、連接額葉與頂葉，本研究相關性分析結果表明，病灶側上縱束完整性的缺失與逆向數(shù)字廣度負相關[23]。相對于正常人群，CBS患者纖維束連接數(shù)量顯著減少，這表明CBS執(zhí)行功能障礙除受到額葉、顳葉、頂葉皮質萎縮影響外，還受到白質纖維束連接數(shù)量顯著減少造成皮質之間動態(tài)的交互連接作用受損的影響[24]。

CBS是一種罕見的進行性神經(jīng)退行性疾病，臨床尚無有效療法[25]。CBS患者灰質與白質受損是認知功能受損主要原因，本研究表明除大腦額葉、顳葉、頂葉皮質和基底神經(jīng)節(jié)受損外，神經(jīng)纖維束結構連接異常可能是導致CBS患者認知功能障礙的原因之一，這對我們早期診斷及治療提供了新的方向[26]。目前CBS診斷的金標準仍為病理活檢，因而使得患者生前診斷非常困難。由于CBS疾病較為少見，此次研究樣本量小，故本研究的結論有一定的局限性，未來需繼續(xù)擴大樣本量驗證該結論[27]。

4 結 論

認知功能障礙是CBS重要的臨床表現(xiàn)之一，通過神經(jīng)心理學量表的評估，CBS患者存在語言、執(zhí)行功能的障礙，且伴有腦白質纖維束完整性的改變。CBS患者影像學表現(xiàn)常為不對稱性皮質萎縮，纖維束結構連接異?？赡苁菍е翪BS患者執(zhí)行功能障礙的原因之一，這對我們早期診斷及治療提供了新的方向。