康悅，劉紅，張國瑞，余亞麗

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是以累及皮膚、橫紋肌為特征的自身免疫性結締組織病，DM患者容易合并多種并發(fā)癥，其中以間質(zhì)性肺病最為常見且該類患者預后最差［1］。研究顯示，在DM患者中抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體的出現(xiàn)常伴隨著快速進展型間質(zhì)性肺疾?。╮apidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）［1-2］。研究指出，肌炎相關性抗體（myositis associated antibodies，MAA）與DM患者疾病進展及預后明顯相關，抗Ro-52抗體即是一種常見的MAA，其與抗MDA5抗體常共同出現(xiàn)［3-4］。雖然抗Ro-52抗體獨自出現(xiàn)在DM患者中的臨床意義仍存在爭議，但有研究者認為若其與抗MDA5抗體同時出現(xiàn)，可能提示DM患者預后不良［5-6］。同時，抗Ro-52抗體的出現(xiàn)也提示DM患者對傳統(tǒng)免疫抑制劑抵抗，應盡早采取生物治療或者分子靶向治療［5-8］。目前，關于抗Ro-52抗體對抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD的早期診斷價值及預后影響的報道較少。本研究旨在分析抗Ro-52抗體對抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD及其預后的影響，以期為這類患者的診療提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019年10月至2021年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院確診為抗MDA5抗體陽性的DM患者142例為研究對象。納入標準：（1）滿足1975年BOHAN等［9］提出的DM診斷標準；（2）抗MDA5抗體檢測為陽性（抗MDA5抗體滴度≥32 U/ml）。排除標準：（1）藥物、感染或其他疾病引起的間質(zhì)性肺??；（2）合并其他結締組織??；（3）合并惡性腫瘤。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過（2022-KY-0326）。

1.2 分組方法 根據(jù)RP-ILD發(fā)生情況，將患者分為RP-ILD組（發(fā)生RP-ILD，53例）和非RP-ILD組（未發(fā)生RP-ILD，89例）。RP-ILD診斷標準為：影像學表現(xiàn)、肺部癥狀在3個月內(nèi)出現(xiàn)加重或肺功能急劇惡化如用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）較前一次檢測結果下降＞10%或動脈氧分壓較前一次檢測結果下降＞10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［10］。根據(jù)抗MDA5抗體滴度，將患者分為弱陽性組（抗MDA5抗體滴度為32～89 U/ml，22例）、中陽性組（抗MDA5抗體滴度為90～149 U/ml，32例）和強陽性組（抗MDA5抗體滴度≥150 U/ml，88例）。

1.3 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括一般資料（年齡、性別）、實驗室檢查結果〔淋巴細胞計數(shù)、肌酸激酶、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、鐵蛋白、紅細胞沉降率、CRP、涎液化糖鏈抗原6（krebs von den lungen-6，KL-6）、抗Ro-52抗體陽性情況〕、臨床表現(xiàn)（皮疹、Heliotrope征、Gottron征、技工手、皮膚異色征、皮膚潰瘍、發(fā)熱、關節(jié)疼痛）及生存情況（2022-02-28采用電話回訪患者生存情況）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以Μ（Ρ25，Ρ75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；采用多因素Logistic回歸分析探討抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD的影響因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 RP-ILD組和非RP-ILD組臨床資料比較 RP-ILD組和非RP-ILD組年齡、性別、淋巴細胞計數(shù)、肌酸激酶、鐵蛋白、紅細胞沉降率、CRP、KL-6及有皮疹、Heliotrope征、Gottron征、技工手、皮膚異色征、皮膚潰瘍、發(fā)熱、關節(jié)疼痛者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；RP-ILD組LDH、抗Ro-52抗體陽性率高于非RP-ILD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 RP-ILD組和非RP-ILD組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between RP-ILD group and non-RP-ILD group

2.2 抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以LDH、抗Ro-52抗體陽性情況為自變量，抗MDA5抗體陽性DM患者RP-ILD發(fā)生情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，抗Ro-52抗體陽性是抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RP-ILD in anti-MDA5 antibody positive DM patients

2.3 弱陽性組、中陽性組、強陽性組中抗Ro-52抗體陽性患者與抗Ro-52抗體陰性患者RP-ILD發(fā)生率比較 弱陽性組、中陽性組、強陽性組中，抗Ro-52抗體陽性率依次為50.0%（11/22）、56.3%（18/32）、63.6%（56/88）；三組抗Ro-52抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.586，P=0.452）。弱陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者RP-ILD發(fā)生率為5/11，與抗Ro-52抗體陰性患者的4/11比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）；中陽性組中，抗Ro-52陽性組RP-ILD發(fā)生率為12/18，高于抗Ro-52抗體陰性患者的3/14，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.016）；強陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者RP-ILD發(fā)生率為41.1%（23/56），高于抗Ro-52抗體陰性患者的18.8%（6/32），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.592，P=0.032）。

2.4 生存分析 弱陽性組6、12個月生存率分別為86.1%、81.3%，中陽性組6、12個月生存率分別為83.9%、65.7%，強陽性組6、12個月生存率分別為75.4%、46.0%。弱陽性組、中陽性組、強陽性組生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.538，P=0.014），見圖1。

圖1 弱陽性組、中陽性組、強陽性組的生存曲線Figure 1 Survival curve of weak positive group，moderate positive group and strong positive group

抗MDA5抗體陽性DM患者中，抗Ro-52抗體陽性患者6、12個月生存率分別為70.7%、46.3%，抗Ro-52抗體陰性患者6、12個月生存率分別為98.2%、92.3%?？筂DA5抗體陽性DM患者中，抗Ro-52抗體陽性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.938，P=0.001），見圖2A。

弱陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者6、12個月生存率分別為80.8%、70.7%，抗Ro-52抗體陰性患者6、12個月生存率均為90.9%。弱陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者與抗Ro-52抗體陰性患者生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.228，P=0.268），見圖2B。

中陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者6、12個月生存率分別為72.2%、42.3%，抗Ro-52抗體陰性患者6、12個月生存率分別為90.0%、75.0%。中陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.758，P=0.016），見圖2C。

強陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者6、12個月生存率分別為68.0%、39.4%，抗Ro-52抗體陰性患者6、12個月生存率分別為89.3%、57.9%。強陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者與抗Ro-52抗體陰性患者生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.983，P=0.084），見圖2D。

圖2 抗MDA5抗體陽性DM患者、弱陽性組、中陽性組、強陽性組中抗Ro-52抗體陽性患者與抗Ro-52抗體陰性患者的生存曲線Figure 2 Survival curve of anti-Ro-52 antibody positive patients and anti-Ro-52 antibody negative patients in anti-MDA5 antibody positive DM patients，weak positive group，moderate positive group and strong positive group

3 討論

抗MDA5抗體陽性DM是一種預后不良的特殊類型DM，多見于東亞人群，其易合并RP-ILD且傳統(tǒng)免疫抑制劑對其治療效果差，導致患者死亡率較高［11-12］。目前關于抗Ro-52抗體對抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD及預后影響的相關研究較少，本研究旨在分析抗Ro-52抗體對抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD及其預后的影響。

本研究結果顯示，RP-ILD組LDH、抗Ro-52抗體陽性率高于非RP-ILD組，提示LDH和抗Ro-52抗體可能對提前識別抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD有影響。LDH作為一種常見的激酶，與DM疾病活動有關，有文獻報道，DM患者LDH升高率為72.7%［13］?？筊o-52抗體作為肌炎相關性抗體也常在DM患者中呈陽性［14］。RP-ILD作為抗MDA5抗體陽性DM患者常見的并發(fā)癥，與患者預后不良有關［15-16］。SABBAGH等［17］關于北美青少年肌炎患者的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro-52抗體陽性患者更易出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，且其病情較重、預后較差；該研究提出抗Ro-52抗體是青少年肌炎患者發(fā)生間質(zhì)性肺病的獨立預測因子。當抗Jo-1抗體綜合征患者出現(xiàn)抗Ro-52抗體陽性時，其會出現(xiàn)更重的肌炎、關節(jié)損傷和間質(zhì)性肺病癥狀，從而導致患者預后不良、生存率下降［6，18］。加拿大硬皮病研究小組（Canadian Scleroderma Research Group，CSRG）［19］開展的一項三國（加拿大、澳大利亞、美國）多中心、大型隊列研究顯示，抗Ro-52抗體陽性與硬皮病相關間質(zhì)性肺病密切相關，其可能使患者死亡風險明顯增加。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，抗Ro-52抗體陽性是抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD的危險因素，與上述研究結果一致。WU等［20］研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白、LDH、KL-6、抗MDA5抗體滴度、抗Ro-52抗體滴度等多種血清學標志物對抗MDA5抗體陽性DM患者預后有預測價值。但本研究結果顯示，RP-ILD組和非RP-ILD組鐵蛋白、KL-6比較差異無統(tǒng)計學意義，分析原因可能與本研究樣本量較小有關。

本研究結果顯示，抗MDA5抗體陽性DM患者的抗Ro-52抗體陽性率較高，為59.9%（85/142）。有文獻報道，抗MDA5抗體陽性DM患者抗Ro-52抗體陽性率高達74%［14］。本研究結果還顯示，弱陽性組、中陽性組、強陽性組中，抗Ro-52抗體陽性率依次為50.0%（11/22）、56.3%（18/32）、63.6%（56/88）；三組抗Ro-52抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義；究其原因可能與本研究樣本量較小有關，研究結果有待進一步擴大樣本量后進行證實。XU等［14］研究顯示，抗Ro-52抗體陽性與RP-ILD的發(fā)生密切相關，雙抗體陽性組RP-ILD發(fā)生率是單純抗MDA5抗體陽性組的2倍。本研究結果顯示，中陽性組、強陽性組中，抗Ro-52陽性患者RP-ILD發(fā)生率高于抗Ro-52抗體陰性患者，提示抗MDA5抗體滴度≥90 U/ml的DM患者出現(xiàn)抗Ro-52抗體陽性時，其RP-ILD發(fā)生風險升高。而弱陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者RP-ILD發(fā)生率與抗Ro-52抗體陰性患者比較差異無統(tǒng)計學意義，提示在抗MDA5抗體滴度為32～89 U/ml的DM患者中，抗Ro-52抗體對其是否發(fā)生RP-ILD可能無影響。

研究顯示，抗MDA5抗體滴度對DM患者的預后有很大影響，抗MDA5抗體滴度高的患者對激素及免疫抑制劑治療反應差，6個月死亡率可達50%以上［1，12-13，21］。本研究結果顯示，弱陽性組、中陽性組、強陽性組生存率比較差異有統(tǒng)計學意義，提示不同抗MDA5抗體滴度患者的生存率不同，與既往研究結果［19］一致。本研究結果還顯示，抗MDA5抗體陽性DM患者中，抗Ro-52抗體陽性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者，提示合并抗Ro-52抗體陽性的抗MDA5抗體陽性DM患者的生存率低。進一步分析發(fā)現(xiàn)，中陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者生存率低于抗Ro-52抗體陰性患者；而弱陽性組、強陽性組中，抗Ro-52抗體陽性患者與抗Ro-52抗體陰性患者生存率比較差異無統(tǒng)計學意義；提示對于抗MDA5抗體弱陽性及強陽性患者來說，抗Ro-52抗體陽性對其生存率的影響不明顯，但其可能降低抗MDA5抗體中陽性患者的生存率。臨床醫(yī)生應重視對抗MDA5抗體陽性DM患者進行血清抗Ro-52抗體的檢測，尤其是對抗MDA5抗體呈中陽性的患者。上述研究結果表明，根據(jù)抗MDA5抗體滴度和抗Ro-52抗體陽性情況，對DM患者進一步進行分類，有助于提前識別高危患者，以便采用更積極的初始治療方案來控制病情進展，也有助于避免對抗MDA5抗體弱陽性DM患者的過度治療。

綜上所述，在抗MDA5抗體陽性DM患者中，抗Ro-52抗體陽性發(fā)生率較高，且其是患者發(fā)生RP-ILD的獨立危險因素，與抗MDA5抗體陽性DM患者尤其是抗MDA5抗體滴度為90～149 U/ml的DM患者預后不良有關。提示臨床醫(yī)生應對抗MDA5陽性DM患者完善抗Ro-52抗體的檢測，對于抗MDA5抗體和抗Ro-52抗體雙陽性的患者，尤其是抗MDA5抗體為中陽性的患者，應及時進行胸部CT、肺功能檢查以盡早發(fā)現(xiàn)RP-ILD，同時對患者進行精確的風險分層，從而進行早期強化免疫抑制劑治療或分子靶向治療，以改善高?；颊叩拈L期預后。但本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，并未分析患者治療方案以及肺功能檢查數(shù)據(jù)對抗MDA5抗體陽性DM患者發(fā)生RP-ILD的影響，期待將來進行多中心的前瞻性研究以進一步驗證本研究結果。

作者貢獻：康悅、劉紅進行文章的構思與設計，負責文章的質(zhì)量控制及審校；康悅、劉紅、張國瑞進行研究的實施與可行性分析；康悅、劉紅、張國瑞、余亞麗進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；康悅進行結果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；劉紅對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。