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        納武單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的療效及影響因素

        2022-08-30 02:47:58王麗華郭君蘭胡彥偉黃雪青
        中國免疫學(xué)雜志 2022年12期
        關(guān)鍵詞:紫杉醇肺癌

        王麗華 郭君蘭 胡彥偉 黃雪青

        (安陽市腫瘤醫(yī)院,河南科技大學(xué)附屬安陽市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科學(xué),安陽 455000)

        作為全球致死率最高的惡性腫瘤,肺癌中有85%為非小細(xì)胞肺癌,其中非鱗癌在非小細(xì)胞肺癌中占比又達(dá)70%,絕大多數(shù)非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者確診時已為晚期,錯過了較佳的手術(shù)時機,只能采取以放化療為主的治療模式。紫杉醇加順鉑是目前臨床上常用的化療方案,然而對大部分患者療效甚微[1]。近年來,隨著免疫治療的不斷進展,免疫檢查點抑制劑逐漸被用于肺癌的治療。主要表達(dá)于T 細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1,PD-1)是一種重要的免疫檢查點,抗PD-1 單抗通過與PD-1 結(jié)合阻斷其與程序性死亡配體 1(programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)、PD-L2的結(jié)合,使免疫抑制效應(yīng)得到解除,從而激活T 細(xì)胞功能,發(fā)現(xiàn)并攻擊腫瘤細(xì)胞[2]。目前,關(guān)于PD-1 抑制劑納武單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案對晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的治療效果報道較為少見,因此,本研究旨在觀察納武單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的療效和不良反應(yīng),探討可能的作用機制并分析影響因素。

        1 資料與方法

        1.1 資料

        1.1.1 臨床資料 選取2018年9月至2019年10月在安陽市腫瘤醫(yī)院接受治療的晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者87例。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)纖維支氣管鏡檢查、肺穿刺活檢或細(xì)胞學(xué)明確診斷為非鱗癌非小細(xì)胞肺癌;臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期;預(yù)計生存期超過90 d;均為初診且尚未接受過治療;造血系統(tǒng)、心臟、肝、腎功能基本正常;卡氏評分>70 分,體力狀況評分<2 分,患者能耐受免疫治療和化療;有可測量或評估的病灶;患者及家屬均對本研究和治療方案知情同意并簽字確認(rèn)。排除標(biāo)準(zhǔn):有不能耐受的不良反應(yīng)或不能完成整個治療過程;臨床病歷資料不完整。本研究獲得安陽市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。將納入研究的患者按照隨機數(shù)字法分為對照組和觀察組,然后根據(jù)患者病情和意愿進行分組確認(rèn),對照組 48例,男性 30例,女性 18例;年齡 38~65 歲,平均(50.92±5.57)歲;Ⅲ期 29例,Ⅳ期 19例。觀察組 39例,男性 25例,女性 14例;年齡 39~65 歲,平均(51.28±5.63)歲;Ⅲ期23例,Ⅳ期16例。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        1.1.2 主要試劑與儀器 紫杉醇注射液(30 mg/支,國藥準(zhǔn)字:H20063787)購自北京悅康藥業(yè)集團有限公司;順鉑注射液(30 mg/支,國藥準(zhǔn)字:H20040813)購自江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司;納武單抗(Nivolumab,Opdivo)購自美國百時美施貴寶公司;人IL-6 ELISA 試劑盒 High Sensitivity(ab46042)、人 TNF-α ELISA 試劑盒(ab181421)購自美國 Abcam 公司;流式細(xì)胞儀(FAC scalibur 型)購自美國BD pharmingen公司。

        1.2 方法

        1.2.1 治療方案 對照組采用紫杉醇加順鉑化療方案,化療首日,將135 mg/m2紫杉醇注射液溶于500 ml氯化鈉注射液,靜脈滴注3 h。分別于治療前12 h 和 6 h 口服 10 mg 地塞米松,治療前 0.5~1 h 肌注20 mg 苯海拉明,靜注50 mg 雷尼替丁或300 mg西咪替丁?;煹?~5 天,將20 mg/m2順鉑注射液溶于500 ml 氯化鈉注射液靜脈滴注。治療前給予甲氧氯普胺,治療前2~16 h 及治療后至少6 h 內(nèi),充分水化治療。以3周為1個化療周期,共治療4個周期。觀察組在紫杉醇加順鉑化療方案基礎(chǔ)上加用納武單抗,以3 mg/kg 溶于氯化鈉注射液,靜脈滴注60 min,2 周為 1 個周期,共治療 6 個周期。治療后續(xù):Ⅳ期患者免疫維持治療,17例可達(dá)完全手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ期患者與家屬溝通并征得家屬同意后,接受手術(shù)治療。

        1.2.2 細(xì)胞免疫指標(biāo)檢測 分別于治療前1 d 和治療結(jié)束后2 周抽取患者外周靜脈血2 ml,采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+T 淋巴細(xì)胞、CD4+T 淋巴細(xì)胞及CD8+T 淋巴細(xì)胞,計算 CD4+/CD8+,采用 CELL Ques軟件對數(shù)據(jù)進行分析。

        1.2.3 細(xì)胞因子指標(biāo)檢測 分別于治療前1 d 和治療結(jié)束后2 周,抽取患者外周靜脈血4 ml,離心取上清,ELISA試劑盒檢測血清IL-6、TNF-α水平。

        1.2.4 療效評價和不良反應(yīng) 治療結(jié)束后2周,參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1,可測病灶完全消失,病理淋巴結(jié)短直徑縮短至10 mm以下,且維持4 周及以上為完全緩解(complete response,CR);可測病灶直徑之和減小至少30%且維持4周及以上為部分緩解(partial response,PR);可測病灶最大徑之和增加至少20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進展(progressive disease,PD);靶病灶增加程度未達(dá)到PD,減少程度未達(dá)到PR 為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。觀察患者的不良反應(yīng)情況。

        1.2.5 復(fù)查和隨訪 治療中每個月復(fù)查1 次CT,治療結(jié)束后至少隔3 個月隨訪1 次,隨訪截止時間至患者死亡或治療后1 年,主要評價患者的無進展生存期(progression free survival,PFS)、1 年總生存率。PFS 定義為從治療開始至復(fù)發(fā)的時間;總生存期(overall survival,OS)定義為從治療開始至患者死亡或隨訪截止時間。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS16.0進行數(shù)據(jù)分析,以表示計量資料,組間比較采用獨立樣本t檢驗,不同時間點比較采用配對t檢驗;以率[n(%)]表示計數(shù)資料,比較采用χ2檢驗;采用GraphPad Prism 軟件的Log-rank(Mantel-Cox)檢驗比較組間生存時間和生存率,采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線;采用多因素Logistic回歸模型分析影響因素;檢驗水準(zhǔn)為α=0.05,以雙側(cè)P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、TNM 分期及病理分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

        表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between two groups

        2.2 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 兩組治療后CD3+T 淋巴細(xì)胞、CD4+T 淋巴細(xì)胞及 CD4+/CD8+均較治療前升高,CD8+T 淋巴細(xì)胞較治療前降低,組內(nèi)兩個時間點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+均高于對照組,CD8+T淋巴細(xì)胞低于對照組,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

        表2 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)比較()Tab.2 Comparison of cellular immune indexes between two groups()

        表2 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)比較()Tab.2 Comparison of cellular immune indexes between two groups()

        n Groups Control Observation CD3+/%Before treatment 57.83±5.96 57.61±5.78 0.174 0.863 t P t P 48 39 2.514 6.348 0.034<0.001 2.467 5.913 0.015<0.001 t P After treatment 60.49±6.12 66.72±6.85 4.476<0.001 CD4+/%Before treatment 25.74±3.16 25.62±3.09 0.178 0.859 After treatment 27.38±3.35 30.17±3.68 3.696<0.001 Groups Control Observation n t P CD4+/CD8+Before treatment 0.90±0.21 0.89±0.21 0.221 0.826 CD8+/%Before treatment 29.45±3.37 29.73±3.32 0.388 0.699 After treatment 28.02±3.24 22.84±2.95 7.717<0.001 t P 48 39 2.119 9.688 0.037<0.001 2.390 7.501 0.019<0.001 t P After treatment 1.01±0.24 1.37±0.34 5.778<0.001

        2.3 兩組患者細(xì)胞因子指標(biāo)比較 由表3可知,兩組治療后IL-6、TNF-α 水平均較治療前降低,組內(nèi)兩個時間點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組IL-6、TNF-α 水平均低于對照組,組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

        表3 兩組患者細(xì)胞因子指標(biāo)比較()Tab.3 Comparison of cytokines indexes between two groups()

        表3 兩組患者細(xì)胞因子指標(biāo)比較()Tab.3 Comparison of cytokines indexes between two groups()

        Groups n t P t P Control Observation 48 39 6.659 22.911<0.001<0.001 16.195 44.800<0.001<0.001 t P IL-6/(ng·L-1)Before treatment 89.84±9.07 90.05±9.12 0.107 0.915 After treatment 78.26±7.93 51.37±5.29 18.140<0.001 TNF-α/(pg·ml-1)Before treatment 391.56±40.23 387.69±39.91 0.448 0.655 After treatment 276.38±28.45 92.41±10.07 38.439<0.001

        2.4 兩組患者的近期療效比較 對照組無完全緩解病例,9例部分緩解,16例疾病穩(wěn)定,23例疾病進展,疾病控制率為52.08%;觀察組有4例完全緩解,12例部分緩解,13例疾病穩(wěn)定,10例疾病進展,疾病控制率為74.36%,觀察組近期療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

        表4 兩組患者的近期療效比較[例(%)]Tab.4 Comparison of short-term efficacy between two groups[n(%)]

        2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 對照組和觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為62.50%和71.79%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

        表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較[例(%)]Tab.5 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

        2.6 兩組患者1 年預(yù)后比較 對照組和觀察組中位 PFS 分別為 5.8 個月、10.7 個月,1 年總生存率分別為31.25%、53.85%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

        圖1 兩組患者的生存曲線Fig.1 Survival curve of two groups of patients

        2.7 患者近期療效的影響因素分析 將所有因素作為自變量,年齡、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、TNF-α 均為連續(xù)數(shù)值型數(shù)據(jù),取其實測值;對非連續(xù)數(shù)值型分類變量賦值,性別:男=1,女=2;臨床分期:Ⅳ期=1,Ⅲ期=0;治療方法:紫杉醇加順鉑化療方案=1,納武單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案=0。將患者疾病控制/進展作為因變量:進展=1,控制=0。Logistic 多因素回歸分析顯示,低CD4+/CD8+、高TNF-α 及紫杉醇加順鉑化療是晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者疾病進展的危險因素(P<0.05)。見表6。

        表6 患者近期療效的影響因素分析Tab.6 Analysis of influencing factors of short-term curative effect of patients

        2.8 患者1 年預(yù)后的影響因素分析 自變量納入和賦值同2.7,將患者1 年生存/死亡作為因變量:死亡=1,生存=0。Logistic 多因素回歸分析顯示,臨床分期Ⅳ期、低CD4+/CD8+、高 TNF-α 及紫杉醇加順鉑化療是晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者1年死亡的危險因素(P<0.05)。見表7。

        表7 患者1年預(yù)后的影響因素分析Tab.7 Analysis of influencing factors of 1-year prognosis

        3 討論

        國內(nèi)外大量文獻(xiàn)顯示,肺癌患者外周血中淋巴細(xì)胞亞群比例失衡,即說明機體細(xì)胞免疫功能受到抑制,因此,近年來免疫治療被廣泛應(yīng)用于肺癌的治療[3]。研究發(fā)現(xiàn),表達(dá)于活化 T 細(xì)胞上的 PD-1 與其配體PD-L1、PD-L2 結(jié)合時,可使T 細(xì)胞的活化狀態(tài)被抑制,進而使抗腫瘤免疫反應(yīng)也受到抑制,而抗PD-1 單抗能夠通過結(jié)合PD-1 解除T 細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)而恢復(fù)其抗腫瘤作用[4]。通常,CD3+T 代表外周血中成熟的T 淋巴細(xì)胞;CD4+輔助性T 淋巴細(xì)胞可促進免疫細(xì)胞的增殖分化并協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞間的相互作用,進而參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng);CD8+抑制性T 淋巴細(xì)胞可抑制免疫應(yīng)答,該機制有利于腫瘤細(xì)胞逃避機體的免疫攻擊,促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展;CD4+/CD8+作為機體免疫紊亂的評價指標(biāo),其比值低說明細(xì)胞免疫處于抑制狀態(tài)。本研究結(jié)果提示PD-1 抑制劑納武單抗的使用有利于晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者紊亂的T淋巴細(xì)胞亞群更快更大程度地趨于平衡,并恢復(fù)其功能,與黃德良等[5]報道的派姆單抗對晚期非小細(xì)胞肺癌T淋巴細(xì)胞亞群的影響結(jié)果一致。

        正常情況下,由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α具有抗感染、抗腫瘤等利于機體的作用。然而,病理情況下,大量的TNF-α 既能直接損傷細(xì)胞,又能通過刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8等促炎介質(zhì),導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)擴大,其不但參與機體的炎癥、休克反應(yīng),還對腫瘤細(xì)胞的生長增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及血管生成發(fā)揮促進作用[6]。IL-6 早已被證實可促進炎癥發(fā)展,此外還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長分化、抑制其凋亡,促進腫瘤血管形成及抑制機體的抗腫瘤免疫功能[7]。近期多項研究顯示,肺癌患者血清中TNF-α 和 IL-6 水平明顯升高[8]。本研究中,治療前晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者血清中TNF-α和IL-6水平均較高,符合既往研究報道。治療后TNF-α 和IL-6 水平均降低,且使用PD-1 抑制劑納武單抗的患者水平降低程度更顯著,分析原因可能是患者免疫功能的抑制狀態(tài)被解除后,腫瘤細(xì)胞在免疫細(xì)胞攻擊殺傷下抑制了自身增殖分化等生物學(xué)行為,使其分泌的有毒代謝產(chǎn)物大量減少,從而減輕對單核-巨噬細(xì)胞等的刺激,使TNF-α和IL-6水平明顯降低,同時低水平的TNF-α可能發(fā)揮抗腫瘤及抑制IL-6分泌的作用。該結(jié)果與鄭軒等[9]的研究報道不同,推測可能與治療周期和檢測時間不同密切相關(guān),本研究治療周期更長,在檢測時機體免疫功能已恢復(fù)至更佳狀態(tài),鄭軒等[9]治療2 周期后的反應(yīng)可能是機體對治療做出的應(yīng)激反應(yīng)。

        作為二線治療方案,納武單抗對非小細(xì)胞肺癌療效顯著,且安全性和耐受性良好[10]。近期研究表明,作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案,納武單抗聯(lián)合鉑類化療藥比納武單抗或僅鉑類化療藥的療效更加顯著,延長了患者生存時間,提高了患者生存率,且未導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的增加[11]。本研究中納武單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的近期療效和1 年生存率均優(yōu)于單用紫杉醇加順鉑化療方案,且患者治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率未明顯增加。Logistic多因素回歸分析顯示,低CD4+/CD8+、高 TNF-α 及紫杉醇加順鉑化療是晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者近期疾病進展和1 年死亡的危險因素,而臨床分期Ⅳ期也是患者1 年死亡的危險因素。低CD4+/CD8+提示細(xì)胞免疫處于抑制狀態(tài),化療無法解除患者的免疫抑制狀態(tài),導(dǎo)致免疫細(xì)胞不能發(fā)揮抗腫瘤作用;早期有研究者報道TNF-α 可作為化療反應(yīng)差和預(yù)后不良的重要標(biāo)志物[12];臨床分期是判斷非小細(xì)胞肺癌病情和選擇治療方案的重要依據(jù),諸多臨床數(shù)據(jù)顯示,臨床分期越晚越不利于手術(shù)治療,患者生存期越短,生存率越低[13]。

        綜上,納武單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌,可通過解除細(xì)胞免疫抑制狀態(tài),減輕炎癥反應(yīng),進而提高近期療效和1年生存率,同時未提高嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率,為晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌治療方案的選擇提供新的指導(dǎo)。課題組今后將進一步加大樣本量,詳細(xì)探討納武單抗和化療藥物的最佳使用時間、劑量等問題,以期為臨床個體化治療方案的制定奠定基礎(chǔ)。

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