陳衛(wèi)宏，侯黎莉，楊 玲，毛 艷，張金鳳

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院護理部，上海 200023；2.成都中醫(yī)藥大學護理學院，成都 611137；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海交通大學口腔醫(yī)學院，國家口腔醫(yī)學中心，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海 200011

放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者經(jīng)放射治療（放療）后常見的不良反應，常引起口腔疼痛、進食困難、張口受限及繼發(fā)感染等，進而影響患者的營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量及預后，嚴重時還會導致放療中斷［1-4］。據(jù)報道，頭頸部放療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率為85%～100%［5-7］。因此，針對放療所致口腔黏膜炎采取積極有效的預防措施是十分重要的。

口腔冷凍療法（cryotherapy）是臨床上一種簡便、安全、低成本的干預方法，其利用低于人體溫度的物質(zhì)作用于口腔內(nèi)或外，降低局部組織溫度，促使局部血管收縮，減少口腔黏膜的血流量，減輕疼痛以及控制炎癥擴散，進而減少口腔黏膜炎的發(fā)生。目前，已有多項關于冷凍療法用于預防頭頸癌放射性口腔黏膜炎的研究報道；然而，大多數(shù)研究樣本量較小，或使用不同的評分方法，導致結論不一致。本研究旨在根據(jù)現(xiàn)有研究進行meta分析，以探討冷凍療法對預防頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的有效性，為臨床合理預防放射性口腔黏膜炎提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象≥18 歲，確診為頭頸癌并接受放療的患者。②試驗組在放療開始時，同期接受冷凍療法；對照組在放療期間接受常規(guī)護理。③結局指標為嚴重口腔黏膜炎發(fā)生率。考慮到放射性口腔黏膜炎評估工具主要有世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）口腔黏膜炎分級標準、北美放射腫瘤治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性黏膜反應分級標準、美國國家癌癥研究所的常見毒性標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，

NCI-CTC）等，各分級標準不一，本研究將以上口腔黏膜炎診斷評分量表中Ⅲ～Ⅳ級判定為嚴重口腔黏膜炎［1］。④研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 排除標準 排除非中、英文文獻，以及重復發(fā)表、無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2022年1月31日。中文檢索詞：放射性口腔黏膜炎；放射性口腔炎；頭頸部腫瘤；頭頸癌；頭頸部惡性腫瘤；鼻咽癌；冷凍療法；冷療法；冰療法；冰塊；低溫等。英文檢索詞：radiationinduced oral mucositis； radiotherapy-induced oral mucositis； head and neck cancer； nasopharyngeal neoplasms；cryotherapy；cold therapy；ice therapy；ice。檢索以主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點進行調(diào)整；同時追溯納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評估

由2 名研究者根據(jù)研究的納入和排除標準獨立篩選文獻、進行資料提取與質(zhì)量評估，如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。如有需要，聯(lián)系原始研究作者獲取相關信息。資料提取信息包括第一作者、發(fā)表時間、研究對象、樣本量、干預措施、結局指標和結果測量數(shù)據(jù)等。

采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 版本中的偏倚風險評估工具進行方法學質(zhì)量評價［8］。評價內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、選擇性報告、盲法采用情況、結果數(shù)據(jù)不完整及其他偏倚（低風險、高風險、不清楚）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.4及Stata 16.0軟件進行統(tǒng)計分析。分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統(tǒng)計量， 各效應量均采用其95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。結合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若納入的各研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒>0.1，I2<50%），選用固定效應模型分析；若存在明顯的異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），選用敏感性分析、亞組分析等方法分析異質(zhì)性來源，充分排除方法學異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性后，采用隨機效應模型分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻428 篇。經(jīng)逐層篩選，最終納入36 個RCT［9-46］。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flowchart of the study screening

2.2 文獻質(zhì)量評價

所有研究均為RCT，均使用了隨機分配。其中8項研究［10-11，16，21，30，32，35，41］使用了隨機數(shù)表法，1 項研究［14］使用了計算機隨機數(shù)字法，其余研究均僅提及 隨機分組而未描述具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏，試驗過程中研究者和受試者的盲法設計以及結局評定人員設盲等方面，無法進行評價。1項研究［13］報道對照組1例因嚴重口腔黏膜炎終止放療，其余研究均未見病例脫失及失訪等情況，資料數(shù)據(jù)完整。

Continued Tab

2.3 Meta分析結果

2.3.1 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率 有35 項研究［9-19，21-44］報道了放射性口腔黏膜炎發(fā)生例數(shù)，其中16 項 研 究［14-15，17，19，23-26，28，30-31，33-34，37，40-41］試 驗 組 和對照組患者全部發(fā)生了放射性口腔黏膜炎，其OR值，即干預組中放射性口腔黏膜炎發(fā)生人數(shù)與未發(fā)生人數(shù)的比值除以對照組中發(fā)生人數(shù)與未發(fā)生人數(shù)的比值不可計算， 予以剔除后合并19 項研究［9-13，16，18，21-22，27，29，32，35-36，38-39，42-44］顯示各項研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.10，I2=31%），故應用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示：2 組患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.30，95%CI0.23～0.39，P=0.000）。Meta分析森林圖見圖2。

圖2 冷凍療法預防放射性口腔黏膜炎的meta分析結果及森林圖Fig 2 Meta-analysis and forest plots of cryotherapy for prevention of radiation-induced oral mucositis

2.3.2 嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率 共納入36 項研究［9-44］，試驗組1 485例，對照組1 476例，各項研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.19，I2=17%），故應用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示：2 組患者嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學 意 義（OR=0.17，95%CI0.14～0.21，P=0.000）。Meta分析森林圖見圖3。

圖3 冷凍療法預防嚴重放射性口腔黏膜炎的meta分析結果及森林圖Fig 3 Meta-analysis and forest plots of cryotherapy for prevention of severe radiation-induced oral mucositis

對嚴重放射性口腔黏膜炎按照不同具體干預方式進行亞組分析，結果顯示：口含生理鹽水冰塊組［9-13］（OR=0.25，95%CI0.14～0.43，P=0.000）、冰袋冰敷組［14-17］（OR=0.12，95%CI0.06～0.22，P=0.000）、口含康復新冰塊組［18-20］（OR=0.25，95%CI0.12～0.49，P=0.000）、口含綠茶冰塊組［21-22］（OR=0.02，95%CI0.00～0.19，P=0.000）、口含苦丁茶冰塊組［23-24］（OR=0.21，95%CI0.09～0.51，P=0.000）、口含碳酸氫鈉冰塊 組［25-26］（OR=0.13，95%CI0.06～0.31，P=0.000）嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。Meta分析森林圖見圖4。

圖4 試驗組不同干預措施亞組分析的meta分析結果及森林圖Fig 4 Meta-analysis and forest plots of subgroup analysis of different intervention in experimental group

2.4 發(fā)表偏倚評估

以放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率為指標，繪制漏斗圖及采用Egger’s 檢驗評估發(fā)表偏倚。放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的漏斗圖呈現(xiàn)基本對稱的形狀（圖5）；進一步進行Egger’s檢驗（P=0.191），結果表明不存在明顯的偏倚。嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的漏斗圖呈現(xiàn)不對稱形狀（圖6）；Egger’s 檢驗結果（P=0.001）表明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 冷凍療法預防放射性口腔黏膜炎的漏斗圖Fig 5 Funnel plot of cryotherapy for prevention of radiation-induced oral mucositis

圖6 冷凍療法預防嚴重放射性口腔黏膜炎的漏斗圖Fig 6 Funnel plot of cryotherapy for prevention of severe radiationinduced oral mucositis

2.5 敏感性分析

對放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率和嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率2項結局指標的meta分析結果，分別逐一剔除納入的單個研究后合并效應量重新進行分析，結果未發(fā)生方向性改變，且各研究的合并效應量未發(fā)生明顯變化，提示本研究結果穩(wěn)定性較高。同時，再應用失安全系數(shù)（fail-safe number，Nfs）［45］說明分析結果的穩(wěn)定性。以P=0.05 水平，計算公式為：Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k，其中k為納入研究個數(shù)，Z為各獨立研究的Z值。放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的失安全系數(shù)［Nfs0.05=438.459>（5k+10）］、嚴重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的失安全系數(shù)［Nfs0.05=2 894.443>（5k+10）］均較大，說明本研究合并結果較為穩(wěn)定，結論不易被逆轉(zhuǎn)，可靠性高。

3 討論

口腔黏膜炎是伴隨頭頸癌患者放療發(fā)生的且令患者感到痛苦的并發(fā)癥。有研究［46］對頭頸癌放療患者進行調(diào)查，93.1%的患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，其中66.3%的患者還發(fā)生了嚴重口腔黏膜炎。可見，預防口腔黏膜炎發(fā)生至關重要?！斗派湫钥谇火つぱ追乐尾呗詫＜夜沧R》（2019）［47］也提出：放射性口腔黏膜炎重在預防。

冷凍療法最初應用于外科手術中，原理為冷凍對腫瘤細胞的殺傷作用可抑制腫瘤生長［48-49］。近年來，隨著醫(yī)學研究的深入和發(fā)展，冷凍療法在口腔護理中也得到應用和重視，并取得了一定的療效。RILEY等［50］、裴露斯等［51］、WANG 等［52］的多項meta 分析研究結果均顯示，口腔冷凍療法應用于接受化學治療的非頭頸部惡性腫瘤患者，可降低口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴重口腔黏膜炎的發(fā)生率。

臨床上針對放射性口腔黏膜炎的藥物防治手段包括糖皮質(zhì)激素、抗微生物漱口液、細胞保護劑、口腔黏膜保護劑、中醫(yī)中藥等［53］。然而，到目前為止，尚沒有令人滿意的治療措施，且沒有單一的干預措施可以完全預防頭頸癌口腔黏膜炎，可能需要聯(lián)合預防性治療策略來保證更確切的療效［54］。國外一項比較頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的預防性治療效果的網(wǎng)狀meta分析［55］也提出，對患者僅進行標準口腔護理是遠遠不夠的，應聯(lián)合其他預防措施，以緩解患者的不適。

本研究納入36 項口腔冷凍療法預防性干預頭頸癌放療所致口腔黏膜炎的RCT 研究，進行合并分析。結果顯示：對頭頸癌患者，在常規(guī)護理的基礎上，給予口腔冷凍療法，在降低放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率及緩解嚴重程度方面具有積極有效的作用。在頭頸部腫瘤放療期間，同步采取口腔冷凍療法預防口腔黏膜炎發(fā)生的機制尚未明確，可能有以下2 個方面［56-57］。①放療過程中，放射線導致細胞凋亡，基底上皮細胞的更新減少，對口腔黏膜有較強的直接損傷作用；而口腔降溫措施可引起組織血管收縮，一定程度上增強了口腔黏膜上皮細胞的耐受性，起到對黏膜的保護作用。②放療過程中，由于口腔含化冰塊或冰水含漱，增加了漱口的次數(shù)，改善了口腔衛(wèi)生條件，減少口腔炎癥反應，從而減輕口腔黏膜的破壞。

此外，本研究根據(jù)不同的干預內(nèi)容再進行了亞組分析。合并5篇文獻［9-13］結果表明，與常規(guī)護理組相比，生理鹽水冰塊對于預防頭頸癌嚴重放射性口腔黏膜炎有一定作用?？祻托乱菏敲乐薮篌瓜x干燥提取物，是一種純中藥制劑，已有研究［58］表明其防治頭頸癌放射性口腔黏膜炎效果顯著。而研究［18-20］顯示，將康復新制成冰塊含化也有效緩解了放射治療對口腔黏膜的毒性，且對比常溫康復新液效果更佳。碳酸氫鈉性質(zhì)溫和，用于漱口不僅能提高患者的口腔舒適度，也有助于維持口腔黏膜濕度和酸堿度，從而降低繼發(fā)感染的風險［59］。有2 項研究［25-26］將冷凍療法與碳酸氫鈉相結合，也減少了嚴重口腔黏膜炎發(fā)生的概率；合并2 項綠茶冰塊研究［21-22］結果顯示，聯(lián)合茶多酚成分在預防放射性口腔黏膜炎中取得良好的效果，這也與EBERT 等［60］的研究結果一致。合并2 篇文獻［23-24］結果顯示苦丁茶制成冰塊含化在降低放射性口腔黏膜炎嚴重程度上，效果也優(yōu)于常規(guī)護理組。中醫(yī)認為，放射線為一種熱毒外邪?！侗静菥V目》記述苦丁茶具有清熱利濕、消腫止痛之功效，因而在預防頭頸癌放射性口腔黏膜炎中也發(fā)揮著一定的臨床作用［61］。在本研究亞組分析中，在常規(guī)護理與冷凍療法的基礎上，聯(lián)合使用康復新液、碳酸氫鈉、綠茶、苦丁茶等可緩解口腔黏膜炎的癥狀，進一步驗證了聯(lián)合療法的有效性。但亞組分析中納入的文獻較少，需辯證看待此結論。故今后可嘗試將冷凍療法聯(lián)合各種有效物質(zhì)，開展更多高質(zhì)量、多中心RCT 研究進行驗證。

本研究存在一定局限性。①本研究僅探討口腔冷凍療法對口腔黏膜炎及嚴重口腔黏膜炎發(fā)生情況的影響。36 項試驗中，某些終點測量指標（口腔黏膜炎相關疼痛、口腔舒適度、黏膜炎持續(xù)和愈合時間等）不一致和表達形式不同，導致難以提取數(shù)據(jù)，因此本研究未探討涉及的這些結局指標。②納入的所有研究的樣本量都少于100 例，且大多數(shù)未報道隨機方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇、實施、測量等多種偏倚。③研究使用了3個口腔黏膜炎評價標準（RTOG、WHO 和NCI-CTC），缺乏評估黏膜炎嚴重程度的一致標準，也可能產(chǎn)生偏倚。④納入的研究多為中國學者發(fā)表的研究，可能存在地域和人種差異，因而影響結果的代表性和推廣性。

綜上所述，當前證據(jù)顯示，在頭頸部腫瘤放療期間采用口腔冷凍療法能夠有效預防放射性口腔黏膜炎及嚴重性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生。冷凍療法以其獨特的優(yōu)勢成為預防口腔黏膜炎的有效措施，也是臨床護理人員在進行口腔護理過程中可以采用的有效護理方法。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

陳衛(wèi)宏負責論文的構思與設計，陳衛(wèi)宏和楊玲參與了數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學處理、論文撰寫；侯黎莉、毛艷和張金鳳參與了文章的修訂與審校。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The thesis was designed by CHEN Weihong.The manuscript was drafted by CHEN Weihong and YANG Ling. The data was collected and statistically processed by CHEN Weihong and YANG Ling. The manuscript was revised by HOU Lili，MAO Yan and ZHANG Jinfeng.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-24

·Accepted：2022-05-20

·Published online：2022-05-28