韓麗炘，黃 玉，溫娟娟

（山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同 037009）

肺癌是全球癌癥導(dǎo)致死亡最常見的原因之一，據(jù)統(tǒng)計，大多數(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者5年生存率僅在5%左右[1]。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的發(fā)展，多項研究證實，一線接受免疫檢查點抑制劑治療可以為肺癌患者帶來長久的生存獲益[2]。其中以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）為靶點的帕博利珠單抗（pembrolizumab）等和以程序性死亡-配體1（programmed cell deathligand 1，PD-L1）為靶點的阿替利珠單抗（atezolizumab）等藥物療效尤為突出[3]。包括KEYNOTE-024、KEYNOTE-042[4-5]等在內(nèi)的多項III 期臨床試驗均證實了ICIs單藥療效優(yōu)于化療。據(jù)此，F(xiàn)DA同意了帕博利珠單抗作為高表達PD-L1（TPS≥50%）、無EGFR 或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療[6]。之后，KEYNOTE-189[7]、KEYNOTE-407[8]臨床試驗證實了聯(lián)合化療也可以進一步提高晚期NSCLC的療效。但是在2017 年CheckMate 026[9]研究中，Nivolumab 在PD-L1 表達陽性人群中卻沒有取得預(yù)期的療效。

由于缺乏頭對頭的比較，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療較其單藥相比是否可以進一步改善PD-L1 表達陽性人群的治療效果，甚至在一些PD-L1 表達陰性的人群中，運用免疫治療是否可以使患者生存獲益，這些都是亟待解決的問題。本研究通過Meta 分析，評估在不同PD-L1表達情況下，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療、PD-1/PD-L1 抑制劑單藥以及化療三者在晚期NSCLC患者中的治療效果與安全性的差異。

1 資料與方法

1.1 研究內(nèi)容

納入國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療對比單獨化療一線治療晚期NSCLC的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），語種限定為中文和英文。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：已公開發(fā)表的臨床Ⅲ期隨機對照試驗。

（2）研究對象：確診后未接受治療的晚期（IIIBIV期）NSCLC患者。

（3）干預(yù)措施：PD-1/PD-L1 抑制劑、化療藥物、PD-1/PD-L1抑制劑+化療藥物用作一線治療。

（4）結(jié)局指標(biāo)：以無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)指標(biāo)評估預(yù)后，主要結(jié)果表現(xiàn)為風(fēng)險比（HR）及其95%置信區(qū)間（CI）。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0（CTCAE4.0）評價不良反應(yīng)，分為5 級，以3～5級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率進行評估。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，未設(shè)對照組；②報告缺乏足夠的數(shù)據(jù)或未能提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；③重復(fù)發(fā)表的研究只納入最新的研究數(shù)據(jù)；④系統(tǒng)評價，薈萃分析，綜述，病例報道，回顧性研究。

1.3 文獻檢索

按照Cochrane 手冊制定相應(yīng)檢索策略及檢索詞[10]。中文檢索詞包括PD-1/PD-L1 抑制劑的相關(guān)藥物中文名稱，常用化療藥物名稱如培美曲塞、順鉑等，PD-1/PD-L1 抑制劑，化療，非小細(xì)胞肺癌（肺鱗癌、肺腺癌），免疫治療；英文檢索詞包括PD-1/PD-L1抑制劑藥物英文名稱如pembrolizumab，nivolumab，camrelizumab 等,常用化療藥物英文名稱如pemetrexed，paclitaxel，cisplatin，carboplatin，PD-1/PD-L1，chemotherapy，non-small lung cancer(NSCLC),immunotherapy。

通過計算機對PubMed，Embase，web of science，Cochrane 圖書館，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等進行檢索。另外輔以手動檢索，檢索文獻中引用的參考文獻，期刊雜志、ESMO、ASCO 等重要會議摘要，作為計算機檢索的補充。檢索項目包括題目、摘要、關(guān)鍵詞。檢索時限自建庫起至2021 年7 月，檢索結(jié)果只納入最新的和最完整的版本。

1.4 資料提取

由2名研究者獨立進行數(shù)據(jù)提取并核對，提取內(nèi)容包括文獻一般特征、樣本量、PD-L1表達情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率等數(shù)據(jù)。研究終點為總生存期（OS）或無進展生存期（PFS），結(jié)局測量指標(biāo)包括風(fēng)險比（HR）及95%置信區(qū)間（CI）。

1.5 質(zhì)量評估

根據(jù)Cochrane手冊對納入研究進行質(zhì)量評價。納入文獻均為RCT研究，統(tǒng)一采用Cochrane質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險表進行評估，內(nèi)容包括：生成隨機序列的方法、分配隱藏、參與者和實施者雙盲、評估結(jié)局的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失（失訪偏倚）以及發(fā)表偏倚和其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3 進行Meta 分析。選用卡方檢驗和I2值對異質(zhì)性進行評估，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時，表示各研究結(jié)果之間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)（Fixed effect）模型；反之，使用隨機效應(yīng)（Random effect）模型。各研究間異質(zhì)性過大時進一步行亞組分析。OS、PFS 等生存資料采用風(fēng)險比（hazard ratio,HR）及其標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）作為檢驗統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）表示，不良反應(yīng)等計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。對于所有的統(tǒng)計分析，P＜0.05 被認(rèn)為有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。本研究采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行分析。根據(jù)PD-L1 表達情況進行亞組分析，采用R 軟件進行統(tǒng)計匯總。

1.7 數(shù)據(jù)分析

分別對A 組（PD-1/PD-L1 抑制劑+化療）與C 組（化療）、B組（PD-1/PD-L1抑制劑單藥）與C組（化療）的治療效果進行直接比較。其次，由臂C 連接，對臂A 與臂B 之間進行間接比較。調(diào)整后的間接比較使用Mauger D[11]提到的方法進行計算，公式如下：logHRAB=logHRAC-logHRBC，其標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)公式如下：SE(logHRAB)=[12]。OR的計算方法與上述公式類似。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照制定的檢索策略共檢索相關(guān)文獻2 606篇，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，最終納入符合要求的13篇文獻，共計7 281名患者，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的一般特征

在納入的13 項研究中，有八項試驗是針對PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合化療對比化療的療效進行分析，5 項試驗調(diào)查了PD-1/PD-L1 單抗單藥與化療治療療效對比。

所有試驗均評估了PD-L1 的表達情況，報告了OS、PFS 結(jié)果及3～5 級不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險表對納入研究進行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示納入研究的質(zhì)量整體良好。其中未對試驗實施者和參與者以及結(jié)局評估中實施盲法是主要的高風(fēng)險偏倚來源，見圖2。

圖2 Cochrane質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總生存期（OS）

因干預(yù)措施不同，對A 組（PD-1/PD-L1 抑制劑+化療）與C 組（化療）、B 組（PD-1/PD-L1 抑制劑單藥）與C 組（化療）的13 項研究直接進行亞組分析，異質(zhì)性分析顯示I2＞50%，P＜0.1，采用隨機效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療效果均優(yōu)于化療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.75，95%CI0.67～0.84；P＜0.01），提示在一線治療晚期NSCLC 時，與單純化療相比，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥或聯(lián)合化療均可明顯延長患者的總生存期。

2.4.2 無進展生存期（PFS）

納入的13 項研究均報告了PFS 數(shù)據(jù)，異質(zhì)性分析顯示I2＞50%，P＜0.1，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療效果均優(yōu)于化療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.68，95%CI0.57～0.80；P＜0.01），提示與單純化療相比，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥或聯(lián)合化療同樣可明顯改善患者的無進展生存期。

2.4.3 間接Meta 分析

根據(jù)前述方法，通過臂C 連接，對臂A 與臂B之間進行間接薈萃分析[11]，OS 分析結(jié)果顯示PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療（I+C）對比PD-1/PD-L1抑制劑單藥（I），治療效果無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（HR=0.91，95%CI0.71～1.16；P=0.4533）；PFS 分析結(jié)果顯示PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療（I+C）治療效果優(yōu)于PD-1/PD-L1 抑制劑單藥（I），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.64，95%CI0.47～0.88；P=0.0064），提示PD-1/PD-L1 抑制劑與化療連用，一線治療可以明顯延長晚期NSCLC 患者的無進展生存期。

2.4.4 亞組分析

根據(jù)PD-L1 的表達情況對各研究進一步行亞組分析，結(jié)果顯示在PD-L1 高表達(≥50%) 人群中，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥在OS 與PFS 方面均顯著優(yōu)于化療（OS：HR=0.66,95%CI0.57～0.77；PFS：HR=0.76,95%CI0.60～0.95）；I+C 對比化療具有更好的PFS（HR=0.40，95%CI0.34～0.47）和OS（HR=0.63,95%CI0.50～0.79）。

在PD-L1 低表達(1%～49%) 人群中，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥對比化療在OS 與PFS 方面沒有顯著差異（OS：HR=0.93,95%CI0.79～1.10；PFS：HR=1.00,95%CI0.69～1.46）；I+C 對比化療具 有更好的PFS（HR=0.63，95%CI0.55～0.71），而OS 方面的獲益不明顯（HR=0.81,95%CI0.60～1.09）。

在PD-L1 表達陽性(≥1%)人群中，PD-1/PD-L1抑制劑單藥對比化療在OS 與PFS 方面沒有顯著差 異（OS：HR=0.86,95%CI0.70～1.06；PFS：HR=0.98,95%CI0.78～1.25）；I+C 對比化療具有更好的PFS（HR=0.50，95%CI0.45～0.57）和OS（HR=0.65,95%CI0.45～0.93）。在PD-L1 表達陰性(＜1%)人群中，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療均可顯著延長PFS（HR=0.68，95%CI0.60～0.76）和OS（HR=0.73,95%CI0.63～0.84）。

在間接分析（I+C vs I）中，無論PD-L1 表達情況如何，“I+C”對比PD-1/PD-L1 抑制劑單藥均具有更好的PFS（HR=0.62，95%CI0.48～0.80），在OS 方面沒有明顯差異（HR=0.91，95%CI0.71～1.16）。

2.4.5 不良反應(yīng)事件

在納入的13 項研究中，8 項研究報告了“I+C vs C”的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2＞50%，P＜0.1)，采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑與化療連用的3～5 級治療相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率高于單獨化療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.54，95%CI1.26～1.87；P＜0.01）。

5 項研究報告了“I vs C”的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(I2＜50%，P＞0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的3～5 級不良反應(yīng)事件發(fā)生率低于單獨化療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.32，95%CI0.27～0.37；P＜0.01）。

間接Meta 分析可以得出I+C 方案治療的不良反應(yīng)事件發(fā)生率要顯著高于PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療（OR=4.81，95%CI3.70～6.25）。以上分析結(jié)果提示在一線治療晚期NSCLC 患者時，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥發(fā)生3～5級不良反應(yīng)事件發(fā)生概率要顯著低于單獨化療和“PD-1/PD-L1 抑制劑+化療”的聯(lián)合給藥方案。

2.4.6 發(fā)表偏倚

因納入研究數(shù)量較多，發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析，以O(shè)S 為例，HR為橫坐標(biāo)、LogHR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，因研究樣本總量較大，散點估計值集中在漏斗圖頂部豎線附近，基本對稱分布，說明納入RCT 研究存在較小的發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 OS漏斗圖分析

3 討論

近年來，隨著免疫治療的不斷發(fā)展，使肺癌原本的治療模式發(fā)生了改變，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥、PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療或其他免疫檢查點抑制劑如CTLA-4 聯(lián)合治療等已推薦成為晚期NSCLC 患者的一線治療，顯著改善了晚期肺癌患者的生存期[6]。本研究進一步證實，不論是否聯(lián)合化療，PD-1/PD-L1 抑制劑的加入都能夠明顯延長患者的PFS 和OS，這與其他研究者的結(jié)論一致[23]。在間接薈萃分析中，我們發(fā)現(xiàn)不論PD-L1 表達如何，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療較PD-1/PD-L1抑制劑單藥相比能夠進一步改善患者的PFS，但OS差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在免疫治療中，化療的加入有助于改善肺癌患者原有的治療效果。在一些研究中證實，鉑基化療已被證明可以促進免疫細(xì)胞的成熟[24]。在非免疫原性腫瘤微環(huán)境中，化療還可能將其轉(zhuǎn)化為免疫原性微環(huán)境，從而提高免疫治療的活性[25]，這使得化療與免疫治療的聯(lián)合更加合理。

我們根據(jù)PD-L1 表達情況進一步分析，發(fā)現(xiàn)在不同的TPS 分組中，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療均取得了不錯的療效，尤其在改善PFS 方面。即使是PD-L1 低表達或陰性的患者，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療也均優(yōu)于單獨化療。這個結(jié)果為那些PD-L1表達陰性，但對免疫治療有反應(yīng)的晚期NSCLC 患者提供了新的治療思路。而對于PD-L1 高表達的患者，在PD-1/PD-L1 抑制劑單藥基礎(chǔ)上加入化療也能進一步改善患者的無進展生存期。以上研究結(jié)果強調(diào)了無論PD-L1 的表達水平怎樣，免疫聯(lián)合化療在改善患者的臨床治療效果方面都具有重要意義。

在不良反應(yīng)事件中，與單藥相比，免疫聯(lián)合化療的3～5級治療相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率要更高，這可能是免疫聯(lián)合化療沒有明顯延長患者OS 的原因之一。對于大多數(shù)不良反應(yīng)，一般采用暫停給藥或糖皮質(zhì)激素等治療手段，更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)則完全停藥[26]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)的不良事件與免疫治療療效成正相關(guān)[27]。我們猜測，免疫聯(lián)合化療一方面會導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，另一方面也可能取得更好的療效。因此，在聯(lián)合給藥治療時嚴(yán)格評估患者治療的耐受性，及早預(yù)測和發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的副作用并予以預(yù)防至關(guān)重要。

由于晚期NSCLC 疾病進展迅速，只有約不到50%的患者接受過二線治療[28]，因此，最大限度地提高一線治療療效，延緩耐藥性的發(fā)生對治療本身具有重要意義，而免疫聯(lián)合治療無疑是最佳的治療選擇。除去本文提到的免疫聯(lián)合化療，免疫加化療聯(lián)合靶向治療也能取得不錯的療效。如在Impower150[29]臨床試驗中，免疫聯(lián)合貝伐珠單抗加化療在一線晚期非鱗癌NSCLC 中就具有更好的PFS與OS?；诒狙芯拷Y(jié)果，我們建議對于腫瘤體積較大、疾病進展迅速、ECOG評分較好的患者接受免疫與化療等的聯(lián)合治療；而腫瘤體積較小、ECOG 評分一般的PD-L1表達陽性患者接受免疫單藥治療，以獲得更持久的無進展生存。

本研究分析結(jié)果是基于已發(fā)表的研究，具有一定的局限性，有些臨床試驗發(fā)表時隨訪時間不足可能造成OS 數(shù)據(jù)不成熟，導(dǎo)致分析結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義。其次，這些臨床研究中沒有使用統(tǒng)一手段檢測PD-L1表達情況，可能存在檢測偏倚，細(xì)針穿刺標(biāo)本也不能代表腫瘤的全貌，易出現(xiàn)假陰性或假陽性，影響最終的分析結(jié)果。另外，本研究納入PD-1/PD-L1 抑制劑藥物種類較多，各藥物特征不同可能導(dǎo)致療效的差異。最后，在間接薈萃分析中對于HR等數(shù)據(jù)的估計存在局限性，降低了統(tǒng)計學(xué)意義，因此證據(jù)水平低于傳統(tǒng)薈萃分析。但由于缺乏頭對頭比較的臨床試驗研究，間接薈萃分析仍然是探索PD-1/PD-L1 抑制劑單藥與聯(lián)合化療之間臨床療效的直接有效的方式。

總之，不論PD-L1表達如何，在PD-1/PD-L1抑制劑單藥的一線治療中加入化療可進一步改善晚期NSCLC患者的預(yù)后，尤其是腫瘤負(fù)荷高的患者，但需要注意不良反應(yīng)的發(fā)生。