蛋白質是生命活動的主要承擔者。多個、多種氨基酸縮合成多肽鏈，單根多肽鏈或多根多肽鏈連接后，繼而空間折疊形成蛋白質。多肽是蛋白質的片段，具有生理調節(jié)功能和營養(yǎng)功能，對于人體的生長發(fā)育、營養(yǎng)代謝、免疫調節(jié)、內分泌平衡等生理機能都有調節(jié)作用，與人體的健康、衰老、疾病、治療、康復密切相關。

多肽應用廣泛。作為藥物被應用，目前世界上有80多個多肽藥物上市，全球有150多個品種處于臨床研究階段，400～600個治療多肽在進行臨床前研究；作為美容功效被應用，全世界有數(shù)百種美容肽；作為食物調味被應用，著名的代糖阿斯巴甜，就是典型的二肽衍生物；被應用于營養(yǎng)，如我國批準的新資源食品中就有玉米低聚肽粉及小麥低聚肽；被應用于表面活性劑，有日本Kaneka生產的Surfactin。

多肽獲取方式主要有化學合成法、發(fā)酵法、提取法及降解法。提取法產量極小，實驗室做研究可以，但幾乎無法工業(yè)化；降解法比較粗放，無論酸堿法還是酶法，蛋白質降解很難得到單一分子結構的多肽，因為腸道可以直接吸收部分小肽，降解法用于生產保健品原料可行，成本較低，產量也可以很大。目前也有部分化妝品原料是此類，比如水解大豆蛋白，但這類混合物成分復雜。

發(fā)酵法的優(yōu)勢是利用細胞工廠，獲得純度高的目標多肽，不存在消旋問題，規(guī)模放大容易，還可以獲得合成困難的多肽。發(fā)酵法需要先構建高效表達的工程菌株，這是困難且花費大量時間和成本的。但發(fā)酵法優(yōu)點突出，綠色可持續(xù)，用合成生物學來生產多肽，是未來的發(fā)展方向。目前發(fā)酵法獲得的短肽如谷胱甘肽，獲得的長肽如乳酸鏈球菌素、ε-聚賴氨酸鹽酸鹽、溶菌酶、r-聚谷氨酸等大宗產品，還有如干擾素類、白介素類、生長因子類、重組膠原蛋白、超氧化歧化酶SOD等珍貴原料，這些都是用化學合成法難以獲得的成分，尤其如超氧化歧化酶SOD,是生物體細胞內廣泛存在且必需的抗氧化成分，功效全面。曾幾何時大寶SOD蜜的大寶天天見廣告深入人心，但因為當時進口SOD容易失活，且價格高昂，無奈只能概念添加。據報道，我國中科院微生物研究所前幾年推出世界首次從耐熱菌發(fā)酵得到穩(wěn)定化SOD，可以在80攝氏度，pH值為4～11時保持穩(wěn)定，解決了SOD的穩(wěn)定性問題。SOD在抗氧化、抗輻射、抗衰老的實驗中都有良好表現(xiàn)，有望成為本土原創(chuàng)的下一代網紅功效成分。

化學合成多肽的優(yōu)勢包括：合成方法可靠，生產成本可控，氨基酸長度可控，尤其對小分子多肽類的合成優(yōu)勢更加明顯，雜質成分可控，可制定相對準確的質量標準，易于工業(yè)化生產；對于一些非天然存在的多肽種類可以規(guī)?；煽厣a，比如可以在肽鏈上接上化學修飾過的氨基酸殘基。化學合成多肽是目前多肽的主流生產方法，目前化妝品行業(yè)用的功效多肽，通常是化學合成的。目前在《已使用化妝品原料目錄名稱(2021版)》中化妝品的多肽，通常氨基酸個數(shù)不大于10，基本都是化學合成法來源。

本文僅以化學合成多肽為例，從一個化妝品企業(yè)用戶的非專業(yè)角度作一些粗淺科普，希望能讓更多消費者和業(yè)界人士了解合成多肽。

固相合成引發(fā)多肽合成革命性突破

肽（Peptide）是指由兩個或兩個以上氨基酸通過肽鍵縮合而形成的化合物。二個氨基酸縮合就能形成最簡單的二肽，比如抗糖化的肌肽就是丙氨酸和L-組氨酸縮合形成的二肽；三個氨基酸縮合就形成三肽，比如抗氧化的谷胱甘肽就是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸按序縮合形成；大部分二肽，結構簡單，容易放大，化學合成居多；谷胱甘肽也能化學合成，但因為有較活潑的巰基，化學合成副反應較多，且作為藥品市場需求大，而酵母中谷胱甘肽含量又較高，酵母又是典型的工程菌，因此谷胱甘肽發(fā)酵法生產是主流。

化妝品中多肽最出名的莫過藍銅肽GHK-Cu，它是個三肽和銅離子的絡合物，產量較大，三肽結構并不復雜，因此GHK(甘氨酰-L-組氨酸-L-賴氨酸)一般采用液相化學合成的方法獲得GHK后，和二價銅離子以摩爾比1:1或2:1絡合后，過飽和析出，形成藍銅肽醋酸鹽或鹽酸鹽，絡合相當于一種純化方式，規(guī)避了液相合成雜質較多的缺點；如果在甘氨酸上先棕櫚?；?，然后通過固相合成法逐步加上組氨酸和賴氨酸，也可以先賴氨酸，在組氨酸和甘氨酸形成GHK后，最后棕櫚?；?，可以得到棕櫚酰三肽-1。

2002年我國將多肽列為國家重點產品開發(fā)。在近20年的時間里，合成多肽在醫(yī)藥、食品、化妝品等領域引發(fā)了關于功效的工業(yè)革命！

英國生物化學家桑格（Frederick Sanger）使用X射線分析法在1955年研究確定了牛胰島素的化學結構。1965年9月 17日，我國在世界上首次用人工方法化學合成了結晶牛胰島素。

化學合成多肽最初是液相合成法。液相合成就是經典的化學合成，三傳一反成本低，容易放大，但液相法的缺點是容易消旋，后處理困難。但對于只有2,3個氨基酸的小肽，液相合成通常是有優(yōu)勢的。結晶牛胰島素51個氨基酸二條肽鏈的結構，液相合成也可以合成，但合成困難且成本較高。

1972年，Lou Carpino開始將9-芴甲氧羰基（Fmoc)用于保護α-氨基，其在堿性條件下可以迅速脫除，10分鐘就可以反應完全。由于其反應條件溫和，迅速得到廣泛使用，到了20世紀80年代取代了叔丁氧羰基（Boc)，成為固相多肽合成中的常用合成方法。

固相有機合成多肽的研究一直在發(fā)展，其中包含固相合成樹脂、多肽縮合試劑、氨基酸保護基的研究，并在此基礎上推動可持續(xù)性，綠色化學方面的合成研究（如Lipotec公司在推動綠色化學合成多肽）。

Sederma公司最早生產且被寶潔應用壟斷的多肽Matrixyl（棕櫚酰五肽-4），后來原廠Sederma進一步開發(fā)了Matrixyl 3000（棕櫚酰三肽-1，棕櫚酰4肽-7）號稱功效超過Matrixyl；Matrixyl 3000里面的棕櫚酰三肽-1，也被稱為棕櫚酰寡肽，它和銅肽的肽鏈是一樣的。

多肽化學合成的簡單歷史如下：

1902年，Emil Fischer開始做多肽合成實驗，由于當時多肽合成方面的知識太少，進展緩慢。

1932年，Max Bergmann等人開始使用芐氧羰基來保護α-氨基，多肽合成有了一些發(fā)展。

1950年代，F(xiàn)red Sanger發(fā)明了氨基酸序列測定方法，并因此獲得了1958年的諾貝爾化學獎。

1963年，Merrifeld提出了固相多肽合成方法（SPPS),這是在多肽化學史上具有里程碑意義的合成方法。這種方法一出來，就由于合成方便、迅速，成為多肽合成的常用方法，而且也帶來有機合成上的一次革命，并成為一支新學科—固相有機合成（SPOS)。Merrifeld將叔丁氧羰基（Boc)用于保護α-氨基并在固相多肽合成上使用，其可以在酸性條件下定量脫除，反應也迅速，30分鐘內就可以反應完全。

多肽化學合成真正的騰飛，是來自于Merrifeld博士。1963年，Merrifeld博士首次提出了固相多肽合成方法(SPPS)，該合成方法的出現(xiàn)也帶來了多肽有機合成的一次革命。對于多肽合成來說，幾乎就是所見即所得，只要結構式合理，就能按序合成多肽，從此誕生了一門獨立的學科—固相有機合成(SPOS)，Merrifeld博士也因此榮獲了1984年的諾貝爾化學獎。

現(xiàn)在，多肽全自動合成儀代替了大部分繁瑣的手動實驗過程，可通過編程合成眾多不同的多肽來作優(yōu)選。

多肽合成關鍵步驟和質量把控

三肽及三肽以上的美容多肽合成，大多數(shù)都采用固相合成方法，其中t-Boc和Fmoc是固相多肽合成現(xiàn)在使用的主要兩種策略。相對于t-BOC固相合成（需要用到強刺激性的氫氟酸），F(xiàn)moc反應條件更加溫和，副反應較少，逐漸成為主要的化學固相合成方法。

高校的停車位也是學校的重要資源，為了能夠依靠車位給學校創(chuàng)造更高的價值，需要使用精細化管理的方法。在校園內，教學樓和辦公樓周邊對車位的需求很大，如果大量的車輛在不清楚車位具體情況時，就會向著這兩個位置聚集，致使出現(xiàn)交通問題。這就需要進行智能停車位的建設，通過架設智能識別的攝像頭，紅綠色顯示的指示等，無線地感線圈等，對車位的空余情況進行分析，并形成數(shù)據，將這些數(shù)據接入找車位的APP，就能引導車輛快速扎到停車位置，還避免了局部停車過多所導致的閘口壓力。

多肽的Fmoc固相合成的基本原理：先將所要合成肽鏈的羥末端氨基酸的羥基以共價鍵的結構同一個不溶性的高分子樹脂相連，然后以此結合在固相載體上的氨基酸作為起點，脫掉氨基端的保護，和下一個過量的氨基酸（反應過程需要加入偶聯(lián)劑來活化氨基酸上的羧基）進行肽鍵縮合，然后洗滌去除殘留氨基酸，用茚三酮測試是否清洗干凈或反應完全，然后就開始重復脫保護，和下一個氨基酸進行肽鍵縮合、洗滌，用茚三酮測試是否清洗干凈或反應完全，直到達到所要合成的肽鏈長度，最后將肽鏈從樹枝上裂解下來，之后經過色譜純化等處理，得到目標多肽。用于多肽合成的氨基酸，并非普通氨基酸，而是經過Fmoc氨基保護的氨基酸，部分氨基酸還需要側鏈保護，還要考慮到是否消旋，實際反應是復雜的，成本也很高。

多肽合成的主要原料通常包括，N,N二甲基甲酰胺（DMF）、哌啶、固相多肽合成樹脂、二氯甲烷（DCM）、茚三酮測試液、四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）或類似耦合劑、三異丙基硅烷(TIS)、乙二硫醇（EDT）、甲基叔丁基醚或乙醚、三氟乙酸（TFA）、N-甲基嗎啉（NMM）、乙醇、各種多肽合成用Fmoc氨基酸等。當然，不同多肽合成，原料和合成條件細節(jié)不一樣，以上只是典型案例。

新原料近十年來，是全世界化妝品企業(yè)和全世界原料企業(yè)的一大心病，因為2012～2019年，中國只新增了4種化妝品原料，國家對于化妝品原料審批非常嚴格。2020年開始，化妝品行業(yè)新原料推出注冊和備案制，在2020～2021年，已有8款新原料申請獲批，預示著在“放管服”的思想下，國家藥監(jiān)逐漸放開新原料備案，這是化妝品原料企業(yè)的發(fā)展機遇，也是挑戰(zhàn)。

作為化妝品原料，化學合成多肽的質量把控是極為重要的。目前在化妝品應用中，多肽這一類產品缺少國家標準和相關的行業(yè)標準，但在不斷應用發(fā)展過程中，很多企業(yè)也建立了嚴格的化學合成多肽質量標準來進行品質把控。

最初我們使用的多是國外的多肽，都是含多少ppm的溶液型多肽產品，質量標準非常簡單，通常只有pH范圍，然后是溶液中的多肽含量范圍，加上常規(guī)的顏色氣味外觀微生物重金屬制備，無法真實評估稀釋前多肽的品質。隨著多肽國產化的發(fā)展，我們可以得到純品，這能夠幫助我們更好地從源頭把控多肽的質量。因為有了純品，就可以做更精準的分析和評估，藥品行業(yè)使用多肽是要對雜質進行定性和定量分析的，如果沒有純品，雜質情況就無法分析。

化學合成多肽的質量檢測涉及面廣，建立標準的參考依據是國內外藥典標準和化妝品行業(yè)規(guī)范限度要求的結合。包括純度、凈肽含量、水分含量、鹽含量、溶劑殘留、微生物、重金屬指標等等，涉及的檢測設備包括高效液質聯(lián)用(HPLC-MS/MS)、氣相色譜(GC)=、等離子體質譜（ICPMS）等等。分析方法的建立也是合成多肽能夠快速發(fā)展的一個重要原因，如通過設置不同的HPLC測試梯度條件，不同極性的勝肽可以被分離，峰面積和肽含量成正比，對多肽可以進行充分的定性和定量分析；MALDI-TOF MS是精確測定相對分子質量,使用多肽衍生進行氨基酸分析確定氨基酸種類和個數(shù)，當各種原理的質譜技術串聯(lián)應用時，不但可以得到多肽的相對分子質量信息，也可以判斷它的序列結構。

Research on Big Data Analysis Laboratory Construction_________________________________YANG Liqun 78

關于多肽的一些指標、純度與含量

用液相色譜測試一個不是絕對百分百純凈的物質時，其實這個物質里面存在液相色譜條件下出峰和不出峰的不同成分，純度考慮的是所有出峰（也就是被液相檢出）的成分中，目標物質的百分含量。此情況是沒考慮過沒被檢測的那部分物質占據的量；也就是純度值絕不可能超過100%。對于多肽來說，肽的純度是在肽的最大吸收峰214nm處由HPLC分析而得到的，肽中一般還含有水分和鹽分，但肽的純度沒有把它們計算在內，純度考慮的是粗肽分離純化的結果。

含量是指目標物在樣品中所占的百分比，樣品包含目標物及水分、鹽分、其他雜質等；肽的含量是指目標肽在樣品中所占的百分比，所以肽含量這個指標是與水分，鹽分等相關的，水分和鹽分含量控制得越好，肽含量也越高。用HPLC測試含量，通常需要標準物。因此有時被檢測樣品會出現(xiàn)含量超過100%的情況，看似不合理，其實這反而是正常的，因為結果里面包含稱量誤差、標準物純度并非100%等一系列實際分析問題。

溶劑殘留這個指標也是非常重要的，化學合成過程中無法避免溶劑的使用，控制溶劑殘留也就顯得尤為重要。有些過敏反應其實是產品中其他成分所引起的，目前我們觀察到很多的多肽原料沒有體現(xiàn)溶殘這一個指標，所以有這個指標且數(shù)值非常低的多肽也是我們評判的一個標準。如乙?；笕绻兓瘺]做好會帶入較高醋酸鹽，如氫氟酸或三氟乙酸可能會溶解重金屬，所以還需要測試醋酸鹽、三氟乙酸鹽、及重金屬含量；另外還有水分含量、氯離子含量等；國產多肽生產企業(yè)里，例如浙江湃肽在純肽的COA上，就體現(xiàn)了溶劑殘留指標和鹽含量指標，其對產品質量的認真態(tài)度值得推薦。

對化妝品生產企業(yè)來說，不可能對每種原料都花費高昂的成本進行逐批次檢驗。最合適的做法是，找對原料生產商，找能通過質量審核且自身有完善質量控制能力的原料生產商。比如，多肽合成中需要用到高純度的Fmoc-氨基酸，部分還需要側鏈保護的高純Fmoc-氨基酸，酰基化的Fmoc-氨基酸，或者其他關鍵原料，如果原料生產商自身質量把控好，能對它的上游生產商有質量控制，且本身又能進行良好有效的來料質量檢驗，這就給產品的質量批次穩(wěn)定性奠定了基礎。

目前珀萊雅公司應用的幾十種多肽里面，因為考慮到多肽的專利保護，以及支持科研原創(chuàng)的態(tài)度，絕大多數(shù)種類的多肽仍然來自國外供應商。國產多肽目前基本都還是仿制肽。因此做好與原研多肽的一致性評價是非常重要的。用INCI名字表達多肽并不嚴謹，另外還存在多肽中某個氨基酸的手性結構、原料或制備過程帶來的雜質等情況，這對于多肽物質呈現(xiàn)的功效影響很大。

1）首先根據王家會站1992—2016年最大流量，計算頻率并繪制頻率曲線，取頻率p為10%所對應的流量10.0 m3/s為高水流量。

這一改變對多肽市場的規(guī)范意義重大。目前多肽類由于缺乏國家及行業(yè)標準，基本上按照企業(yè)標準來執(zhí)行，市場產品品質參差不齊。同時，美國個人護理品協(xié)會(PCPC) 對合成小分子肽的命名描述得非常簡略，導致很多合成多肽原料使用的是統(tǒng)一INCI，但其實完全不是同一個物質；另外，合成多肽的具體序列測定，可能的構型驗證過程非常困難，想要完全破譯一款多肽的序列需要原料商在開發(fā)產品做大量研發(fā)工作。所以一旦序列確認成功，原料廠家出于對自身的保護，不對外公布多肽序列。

新規(guī)對寡肽類應明確氨基酸序列這一項的明確指出，對合成肽類市場也是一次不小的沖擊。序列的公布，讓偽劣假貨無處遁形，也方便用戶更好驗證評估原料真?zhèn)?。這一舉措有利于多肽市場的規(guī)范，讓多肽產品真正回歸單一明確的分子。沖擊也是動力，對于真正踏實做高質量產品，特別對于那些原創(chuàng)且做好知識產權保護的企業(yè)來講，會帶來良性循環(huán)。

從原料報送碼公示頁面上看到，頁面沒有涉及原料商的機密信息，甚至連原料商品名都不公示，這體現(xiàn)了監(jiān)管部門注重原料生產企業(yè)的知識產權和商業(yè)保密。但也要認識到，監(jiān)管部門讓原料商主動提供的原料報送安全信息，相當于用政府威嚴給化妝品生產企業(yè)提供了無形的保障，使用具有原料報送碼的原料，一定程度上可以讓化妝品企業(yè)，特別是中小型化妝品企業(yè)更有安全感。

延伸濕地旅游產品鏈，還可開展?jié)竦匚幕蓍e、濕地攝影競賽、濕地文化演藝活動、濕地文化學術論壇，以提高濕地旅游的參與性和趣味性。

新原料法規(guī)給予合成多肽更多的未來探索空間

從合成多肽的制備步驟來看，涉及不少化學試劑，如果經過精準的脫除、洗滌和工藝，制備過程中所產生的雜質包括中間體、副產物、溶殘等，目前都已經可以精準控制在合理且安全應用的范圍內?，F(xiàn)代分析儀器精度很高，只要我們理解了整個反應過程及參與的試劑，就能分析檢測多肽原料中的雜質。

化妝品是由各種原料經過合理調配加工而成的復配混合物，化妝品創(chuàng)新的源頭很大程度上取決于原料創(chuàng)新，原料的多樣性對于行業(yè)發(fā)展至關重要。缺少創(chuàng)新原料，化妝品企業(yè)無法實現(xiàn)建立自己的核心技術，創(chuàng)新受限，競爭內卷，因此化妝品企業(yè)對原料廠商也提出了更高的要求，提供創(chuàng)新原料的原料企業(yè)將獲得更多與企業(yè)深度合作的機會。新原料代表突破、新機會，也代表企業(yè)的研發(fā)生產實力。新原料的推出，能更好地推動國產化妝品本地創(chuàng)新，在國內乃至國際市場中更具品牌競爭力。

新原料申報新規(guī)中對于注冊受理和備案受理收件相比較以前都縮短了時間，對于備案受理最短5個工作日即可完成備案梳理。雖然時間上有縮短，但新原料的備案所需要提交的資料還是要求非常嚴格的，特別是對于多肽類，在新規(guī)中有特別指出：對于國內外首次使用的具有較高生物活性的寡肽、多肽、蛋白質類新原料，應當提供第1～12項毒理學試驗資料，包括：

1.急性經口或急性經皮毒性試驗；

2.皮膚和眼刺激性/腐蝕性試驗；

3.皮膚變態(tài)反應試驗；

式中:為獨立的同向分布噪聲,設為高斯噪聲,均值為零,方差為是傳感器測量的實際距離.假定偽影隨著測量距離的增加而增加.本文中,其中γ為常數(shù),距離矩陣D的估計誤差用向量ξk=vect(ξk)表示,則

4.皮膚光毒性試驗（原料具有紫外線吸收特性需做該項試驗）；

由于受歐洲美聲唱法的影響，20世紀30年代開始，我國的民族聲樂有了初期的發(fā)展，在周小燕、喻伊暄等為代表的一批聲樂教育家的努力下，我國的民族唱法獲得很大發(fā)展。尤其是到了20世紀50年代，我國的民族唱法逐漸開始向專業(yè)化發(fā)展。這時，一些音樂院校相繼開設了民族聲樂課程，設立了民族聲樂研究機構，在繼承傳統(tǒng)民歌特點的基礎上，大膽借鑒吸收了美聲唱法在呼吸、發(fā)聲、共鳴等方面的優(yōu)點，使民族聲樂步入了一個良性循環(huán)的發(fā)展軌道。隨著民族聲樂的不斷探索和發(fā)展，還出現(xiàn)了一批富有民族風格特色的歌劇，如《小二黑結婚》、《洪湖赤衛(wèi)隊》等。這些歌劇深受觀眾的喜愛，為民族聲樂添彩增色，同時也為民族唱法的發(fā)展奠定了堅實的基礎。

5.皮膚光變態(tài)反應試驗（原料具有紫外線吸收特性需做該項試驗）；

6.致突變試驗（至少應當包括一項基因突變試驗和一項染色體畸變試驗）；

7.亞慢性經口或經皮毒性試驗（如果該原料在化妝品中使用經口攝入可能性大時，應當提供亞慢性經口毒性試驗）；

將樣品用0.22 μm的針式過濾器過濾后，在波長420 nm、520 nm、620 nm下測定其吸光值，分別記做A420、A520、A620，計算 A420、A520、A620 之和作為樣品的色度值[7,8]。

2021年5月開始，《化妝品注冊備案管理辦法》《化妝品功效宣稱評價規(guī)范》《化妝品標簽管理辦法》等多項化妝品行業(yè)法規(guī)正式實施。其中，新《條例》下首次實施原料安全信息報送，這對化妝品原料行業(yè)是一次不小的變革。原料安全相關信息表附件14相對于之前的我們常用的MSDS（物質安全說明表），明確要求所有組分比例完全公開，并對生產工藝提出了要求，對質量控制各項指標也更為嚴格，其中特別指出，針對化學結構明確的單一原料，提供純度要求，寡肽類應明確氨基酸序列。

8.致畸試驗；

9.慢性毒性/致癌性結合試驗；

加入的廢液偏少，BT值會偏高，溶液呈乳白色，易形成“堿式絮狀物”，液相與固相比重差縮小后造成鎘渣漂移、出口含固量升高、首槽鎘渣品位低、除鎘反應器含鎘梯度不明顯、迫使鋅粉更換加快等一系列化“惡性循環(huán)”。廢液加入過多，BT值偏低，消耗鋅粉量增加，槽內產生氣泡，同樣影響沸騰層的穩(wěn)定。通過長時間試驗發(fā)現(xiàn)：除鎘 BT值適宜控制在0.7～1.2之間，宜低不宜高。

10.吸入毒性試驗（原料有可能吸入暴露時須做該項試驗）;

“周明，你為什么把天水家的低保戶資格給取消，是不是去年你妻侄和我孫子打架被拘留，你懷恨在心。你覺得我們姓徐的好欺負？”仗著在村里輩分高，族長直呼其名。

根據本科醫(yī)學教育教學改革的要求，不斷完善考核制度是提高醫(yī)學本科學生教學質量的重要環(huán)節(jié)[1]。在本校教育教學改革的過程中，將醫(yī)學免疫學與微生物學課程考核分為平時考核和期末考核。其中，考勤、課堂表現(xiàn)、作業(yè)是學生平時考核的主要內容。因為作業(yè)是學生復習并鞏固所學醫(yī)學免疫學與微生物學知識，獨立運用所學知識解決臨床相關問題，提高學生綜合素質能力的重要手段；并且在教學過程中，教師也可以通過作業(yè)了解學生對所學內容的掌握情況及應用能力，以便更好地改進教學策略和方法，提高教學效果[2]。因此，作業(yè)在醫(yī)學免疫學與微生物學課程平時考核中占有很大比例。

11.長期人體試用安全試驗（待定）；

雖然旅游業(yè)已經在我國發(fā)展了幾十年，但是相關法律法規(guī)卻非常缺失，需要進一步完善才可以。網絡上的信息真假難分，想要保證在線上良好運行，必須有強大的法律保障，才能減少不利因素的影響，創(chuàng)建出綠色網絡環(huán)境。游客由于自身原因，很難分辨出真假信息，導致經常出現(xiàn)上當受騙的情況，造成錢財?shù)膿p失。在實際運行中，一般都是線上查詢、線下交易，過程中存在一定的漏洞。當游客自身權益受到侵犯的時候，卻沒有法律的保障，長此以往市場秩序會出現(xiàn)混亂的情況。所以建立健全法律法規(guī)是必然的，讓旅游各方面都更加規(guī)范。

12.根據原料的特性和用途，需提供其他項目的毒理學試驗資料。

注1 對于很多f(n),如多項式、指數(shù)函數(shù)等,和式可以有簡單的形式,推導時需要一些技巧，如當f(n)=n時,和式歸結為計算

還應當同時提交皮膚吸收/透皮試驗和免疫毒性試驗資料。這也要求多肽類原料商在新原料前期研發(fā)申報前就做好充分的安全性評估、功效評估、工藝評估，確保新原料的順利合規(guī)應用。

培養(yǎng)基：PDA培養(yǎng)基：馬鈴薯200 g、葡萄糖20 g、瓊脂20 g、馬鈴薯去皮，切成塊煮沸30 min，然后紗布過濾，再加糖及瓊脂，融化后補足水至 1000 mL，121 ℃滅菌30 min，液體培養(yǎng)基不加瓊脂。

對于以上要求，個人認為，多肽分子也得分情形考慮，大多數(shù)結構的多肽，在正常皮膚上使用風險不大，一刀切都要按照情形1中的要求商榷。

國內外首次使用的具有防腐、防曬、著色、染發(fā)、祛斑美白、防脫發(fā)、祛痘、抗皺（物理性抗皺除外）、去屑、除臭功能，以及其他國內外首次使用的具有較高生物活性的化妝品新原料，應當提交上述第1～12項毒理學試驗資料；如果不具備或不宣稱具有這些情形1中的功能，完全可以按照情形2：國內外首次使用的，不具有防腐、防曬、著色、染發(fā)、祛斑美白、防脫發(fā)、祛痘、抗皺（物理性抗皺除外）、去屑、除臭功能的新原料，應當提交上述第1～7項毒理學試驗資料來處理；我始終覺得化妝品是低風險產品，如果都按情形1，一個創(chuàng)新多肽的檢測費用估計就要在500～1000萬元，耗時3年以上，過高的費用和過長的測試時間，會限制真正的國產創(chuàng)新多肽類新原料的發(fā)展；而引入國外已經銷售3年以上但目前不在已使用目錄上的多肽，又無法鼓勵國內源頭創(chuàng)新。

對于多肽類原料，《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021年版）中的涉及多肽的原料共計75個，但在國際化妝品原料標準中文名稱目錄中有1203個涉及多肽原料。這些多肽原料想要進入中國化妝品原料INCI，必須進行新原料的備案及申報工作。對新原料這一塊，需要新《條例》在釋義中對多肽創(chuàng)新分子進一步松綁，給予合成多肽類原料更多的未來探索空間，對于國產化妝品企業(yè)來講，也會是極大的發(fā)展推動。從行業(yè)發(fā)展角度來看，安全和發(fā)展要平衡考慮。有土壤，創(chuàng)新的種子才能發(fā)芽。

多肽的創(chuàng)新

因為多肽固相合成技術的成熟，多肽生產漸漸變成體力活，當然，做好質量把控并不是容易的事情。不同多肽生產企業(yè)的產品，質量并非一樣，要選擇技術能力強、質量有保障的多肽生產企業(yè)。

但更難的是原創(chuàng)，有目的、超越式的創(chuàng)新。我們教育體制下，往往學生缺乏提出正確問題的能力。

多年來，多肽類化妝品新原料，很遺憾國內多肽生產商只有模仿，沒有創(chuàng)新，原因來自法規(guī)對新原料的限制。深圳維琪在類蛇毒肽分子上進行了衍生，在原有的淡紋功效基礎上，還可以提升膠原蛋白含量，備案為003號新原料，是多肽邁出可喜的一步。

未來我們總是要走上原創(chuàng)道路的，如何創(chuàng)新是擺在我們面前必須邁過的門檻。對既有多肽分子修飾是第一步，但我們的目標不應僅限于此。

國外一些多肽原研企業(yè)，借助于計算機仿真，選定目標蛋白，明確活性位點，模擬活性位點和受體相互作用確定最優(yōu)短片肽的序列，并加以分子修飾，如DSM的Syn-Coll、Syn-ake；從功效機理逆過程出發(fā)，如皺紋來自肌肉收縮，從這個機理出發(fā)，Lipotec開發(fā)了廣受好評的Argireline、SNAP-8；Lipotec被巴菲特買下后，Lipotec原老板Antonio Parente博士和Jose Maria Garcia Aoton博士成立了Lipoture后，開發(fā)出更高效的Munapsys(乙?；?肽-1)。

或者，尋找新的靶點，這需要許多生物和醫(yī)學博士把手頭的研究考慮在皮膚護理領域進行應用。此外，還有很多未通過臨床的藥物肽，對于美容肽這個應用場景來說，或許是另外開了一扇門。

另外，制劑創(chuàng)新，主要涉及劑量劑型，長效緩釋方法、器械和給藥途徑等領域可能是門檻較低的一個方向?，F(xiàn)有的凍干粉技術并沒從本質上提高多肽的功效或生物利用度，通過微針、納米乳液、脂質體等形式來提高多肽的功效，這些方向可行，但都需要進一步探索和驗證。

對多肽在皮膚上的滲透性、輸送到真皮目標部位的濃度一直不明確，需要用實驗說明。

從多肽生產角度，每批次合成工藝更穩(wěn)定、批量更大、成本更低，乃至于用合成生物學發(fā)酵的方法進行生產，這些也是需要創(chuàng)新的。

結語

美容肽，自Sederma率先引入化妝品行業(yè)以來，消費者對此類成分的關注和認知程度都在不斷加大，目前其迎來了應用的爆發(fā)期，商業(yè)價值巨大。國內化學合成多肽目前還是集中在模仿和制備端，在基礎科學應用這一塊還與國外有較大的差距，仍有很多的研究工作要做，包括許多合成多肽的真實臨床應用、復配功效研究、濃度梯度的研究等。

積極開發(fā)新結構的多肽產品，推動國產多肽研究，多向國外美容肽企業(yè)如Lipotec、DSM、Lipoture、Sederma、Ashland等學習，學習他們的原創(chuàng)思路。這些都是多肽原料生產商和化妝品企業(yè)需要一起去協(xié)作共同探討解決的問題。