董新剛，趙云，李偉峰?，秦冰

（1. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450099；2. 河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；3. 河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008；4. 河南醫(yī)學高等專科學校，河南 鄭州 451191）

老齡化是全球人口發(fā)展趨勢，也是當前世界發(fā)展面臨的重大挑戰(zhàn)，2035 年前后我國將進入重度老齡化時期［1］。受人口老齡化基數(shù)、代謝類和腦血管類疾病發(fā)病率逐年攀升的影響，血管性癡呆的發(fā)病風險也呈現(xiàn)持續(xù)增高趨勢［2-3］。血管性癡呆是由缺血性、出血性等腦血管疾病引起腦組織損害導致的嚴重認知障礙綜合征，是繼阿爾茨海默病之后的第二大癡呆類型，主要表現(xiàn)為認知能力、記憶力下降，兼或伴隨語言、視空間能力、人格、運動功能等出現(xiàn)異常癥狀的一類綜合征［4］，該病會給患者家庭和社會帶來沉重負擔［5］。血管性癡呆發(fā)病機制雖不十分明確，但炎性發(fā)病機制的研究卻備受關(guān)注［6-7］。作為中西醫(yī)協(xié)同攻關(guān)臨床研究優(yōu)勢病種，中醫(yī)藥在本病防治中發(fā)揮了不可替代的作用［8］?；诖耍狙芯坎捎玫谖迮现嗅t(yī)藥專家黎少尊教授基于“三元絡(luò)腦”學說擬定的治療血管性癡呆經(jīng)驗方——癡呆健腦方開展臨床試驗，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2021 年5 月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的血管性癡呆住院患者84 例作為研究對象，本研究采用單中心、前瞻性、開放性、非劣性研究設(shè)計，依據(jù)隨機數(shù)字表將入組患者隨機分為觀察組和對照組，各42 例。觀察組與對照組患者性別、年齡、病程、受教育程度和癡呆程度等一般資料比較，基線平穩(wěn)，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。本次研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，所納病例患者本人或其直系親屬均已簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

符合文獻［9］中血管性癡呆相關(guān)標準；癡呆程度分級符合臨床癡呆評定量表（CDR）［10］中的輕、中度分級。辨證標準符合文獻［11］中血管性癡呆中醫(yī)辨證量表（SDSVD）中腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)、痰濁阻竅證型標準。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準

①符合血管性癡呆診斷標準，CDR=1.0/2.0的患者；②癡呆病程>3個月；③HIS評分≥7分；④簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分為14～26 分；⑤漢密爾頓抑郁量表（HAMD）<17 分；⑥符合中醫(yī)辨證標準，SDSVD評分≥7分；⑦患者本人或直系親屬簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準

①患有心、腦、腎等主要臟器及造血系統(tǒng)的嚴重疾病；②由其他類型癡呆或精神病、腦外傷等引起的認知功能障礙者；③伴有嚴重神經(jīng)功能缺損以致不能完成試驗者；④近1 個月內(nèi)曾服用益智藥或其他可能影響評價的藥物；⑤對試驗研究中任何一種藥物過敏者；⑥近3 個月曾經(jīng)或正在參與其他臨床及藥物試驗者；⑦依從性差，不能配合方案實施者。

1.4 治療方法

患者入組后，根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病，持續(xù)給予控制血壓、血糖、血脂等基礎(chǔ)治療，記錄基礎(chǔ)用藥情況。

1.4.1 對照組

在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上依據(jù)《中成藥治療血管性癡呆臨床應用指南（2020 年）》［12］服用銀杏葉片（每片含總黃酮醇苷9.6 mg、萜類內(nèi)酯2.4 mg，揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字號Z20027949，批號：20180121），每次2片，每日3次，口服，連續(xù)治療30 d。

1.4.2 觀察組

在對照組治療的基礎(chǔ)上服用癡呆健腦方中藥配方顆粒（配方顆粒由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)，河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中醫(yī)藥房將中藥配方顆粒按每日劑量裝入膠囊），藥物組成：熟地黃20 g，山茱萸10 g，肉桂8 g，遠志10 g，茯苓10 g，桃仁10 g，川芎10 g，石菖蒲10 g，黨參15 g，白術(shù)15 g和生姜10 g。每日1劑，口服，連續(xù)治療30 d。

兩組藥物均有專人負責發(fā)放并登記，兩組均以30 d為治療周期，治療后繼續(xù)觀察30 d（期間不服用與本方案相沖突的藥物），統(tǒng)計治療前后患者情況并進行評判。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候積分

采用血管性癡呆中醫(yī)辨證量表（SDSVD）進行評價，分值越低表示癥狀改善度越明顯。

1.5.2 患者認知能力、日常生活能力、行為能力評價

采用簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）［13］評價患者認知能力，分值越高表示認知功能改善度越好；采用日常生活能力量表（ADL）［14］評價患者日常生活能力，分值越低表示自理能力越強；采用Blessed 行為量表（BBS）［15］評價患者行為能力，分值越低表示行為能力越強。

療效指數(shù)（%）=（治療后積分－治療前積分）/治療前積分×100%

1.5.3 患者血清炎性因子情況

分別于治療前后抽取入組患者清晨空腹靜脈血3 mL，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測兩組患者血清腫瘤壞死因子TNF－α 和炎癥因子IL－1β、IL－6的變化情況。IL－6試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，批號：SEKH－0013；IL－1β試劑盒購自北京博沃爾斯生物科技有限公司，批號：EK－R36877；TNF－α 試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司，批號：EK－M29261。

1.5.4 安全性評價

檢測入組患者血、尿、糞三大常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等指標，詳細記錄惡心、腹瀉、皮疹等可能由藥物引起的不良反應事件。

1.6 臨床療效判定標準

以MMSE 得分作為主要參考指標，采用尼莫地平法評估臨床療效［11］。臨床基本控制：療效指數(shù)≥85%；顯著進步：85% > 療效指數(shù)≥50%；進步：50% > 療效指數(shù)≥20%；無變化：療效指數(shù)< 20%；惡化：療效指數(shù)>?20%。

療效指數(shù)（%）=（治療后積分－治療前積分）/治療前積分×100%

1.7 統(tǒng)計學處理

運用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，統(tǒng)計學方法采用t檢驗。用構(gòu)成比描述計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05代表具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后觀察組與對照組總有效率分別為90.48%和73.81%，治療組明顯優(yōu)于對照組（P< 0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，觀察組與對照組患者中醫(yī)證候積分比較無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分較治療前均下降（P< 0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)42 42治療前17.36±4.21 16.97±4.03 10.55±3.62*#12.77±2.57*治療后

2.3 兩組患者治療前后MESS、ADL和BBS評分比較

治療前，兩組患者MMSE、ADL 和BBS 等評分比較無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）；治療后，兩組評分均較治療前改善（P< 0.05），且觀察組MMSE、ADL 和BBS 等評分改善情況優(yōu)于對照組（P< 0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后MESS、ADL和BBS評分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后MESS、ADL和BBS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)42 42時間治療前治療后治療前治療后MMSE 17.21±3.44 24.31±3.46*#17.33±3.52 20.05±2.17*ADL 24.47±2.39 10.88±1.36*#24.15±3.12 15.41±2.88*BBS 19.24±4.22 10.29±1.01*#18.74±3.12 15.25±3.71*

2.4 兩組患者治療前后血清炎性因子比較

治療前，觀察組與對照組患者血清TNF－α、IL－1β、IL－6 水平比較無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者血清炎性因子均較治療前降低（P< 0.05），且觀察組患者血清TNF－α、IL－1β、IL－6水平低于對照組（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后TNF－α、IL－1β和IL－6水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后TNF－α、IL－1β和IL－6水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)42 42治療前治療后治療前治療后TNF－α（pg/mL）114.23±21.24 50.89±13.54*#123.56±30.67 73.06±12.85*IL－1β（pg/mL）131.12±22.36 70.11±14.13*#138.37±19.25 93.45±21.81*IL－6（pg/mL）143.36±21.03 96.55±14.38*#137.08±17.33 108.63±14.17*

2.5 安全性評價

兩組血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標均未發(fā)生明顯變化。兩組不良反應事件發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組治療后不良事件發(fā)生情況比較（例）

3 討論

中醫(yī)學將血管性癡呆歸于“文癡”“呆病”等范疇。《景岳全書》首次將“癡呆”作為一種獨立疾病提出［16］。《類證治裁》載：“血瘀于內(nèi)，則善忘如狂”，即瘀血阻滯腦脈而致腦失充養(yǎng)，神靈失用，則發(fā)為癡呆［17］。黎少尊教授提出，本病發(fā)病部位在腦，與心、肝、腎等臟器密切相關(guān)，腎精虧虛、痰濁內(nèi)阻、瘀血阻滯乃日久損髓傷腦的主因，故本病基本病機為腎虛、瘀血、痰濁凝滯經(jīng)脈［18］，并據(jù)此提出“三元絡(luò)腦”學說以指導臨床［19］。

癡呆健腦方依據(jù)“三元絡(luò)腦”學說擬定，該方由薯蕷丸和通竅活血湯的合方化裁而成，方中諸藥合用，共起益腎填髓、滌痰開竅和祛瘀通絡(luò)之功，其療效和安全性在前期臨床小樣本研究中得以初步證實［20］。銀杏葉類藥物在腦血管疾病中應用廣泛，具有活血化瘀通經(jīng)的作用，在改善卒中后認知功能障礙、提高臨床療效方面優(yōu)勢明顯［21-22］。其主要活性成分黃酮醇苷類化合物具有抗脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基、改善血管通透性和血管微環(huán)境、減輕炎性反應等作用；萜類內(nèi)酯則對血小板活化因子受體抑制作用明顯，可調(diào)節(jié)細胞因子和黏附因子表達，發(fā)揮腦保護的作用［23］。本次臨床觀察采用非劣性研究，結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組在中醫(yī)證候積分、MMSE、ADL 和BBS 評分均較對照組改善明顯（P<0.05）；兩組不良事件發(fā)生率低，且兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示癡呆健腦方在改善輕中度血管性癡呆中醫(yī)證候、認知功能、生活功能、行為能力等方面與安全性上獲得了進一步確認。

血管性癡呆發(fā)病機制仍不明確，但炎癥反應在腦血管病及神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用，炎癥反應誘發(fā)的病理改變是血管性癡呆發(fā)病的主要原因和機制之一。炎性因子參與了血管性癡呆的發(fā)生、發(fā)展，并與病情輕重有密切相關(guān)性［24-25］，本研究結(jié)果表明，治療后觀察組患者血清TNF－α、IL－1β、IL－6水平優(yōu)于對照組（P< 0.05），提示癡呆健腦方可能是通過降低TNF－α、IL－1β、IL－6 等炎性因子浸潤，減輕血管性癡呆炎癥反應對腦組織的損傷，從而改善認知功能的。

綜上，基于“三元絡(luò)腦”學說擬定的癡呆健腦方可能是通過減輕血管性癡呆炎癥反應，降低炎性介質(zhì)對腦組織浸潤損傷，從而改善輕中度血管性癡呆的中醫(yī)證候和臨床癥狀。該方安全性較高，不良事件發(fā)生率低，臨床療效值得肯定，有進一步研究的價值。