連敏，隗瑋，田海軍

(中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房五科，武漢 430010)

隨著我國老齡化程度加劇，高齡老年人所占比例越來越高，由于其生理功能退行性變及免疫力低下等更易發(fā)生肺炎[1]。膿毒癥是肺炎常見的并發(fā)癥[2]，是機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，約37%～50%高齡醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)患者合并膿毒癥[3,4]，增加了住院時(shí)間及住院費(fèi)用，且病死率高，給個(gè)人及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。在膿毒癥早期及時(shí)治療可顯著降低病死率[2]，故早期識(shí)別其高危因素并及時(shí)采取治療措施至關(guān)重要。針對高齡老年人HAP合并膿毒癥的研究報(bào)道較少，基于此，本研究對高齡HAP患者合并膿毒癥的相關(guān)高危因素及預(yù)后進(jìn)行探討，旨在為高齡膿毒癥的防治提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2020年12月于中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院老年病科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等科室診斷的156例高齡(≥80歲)HAP患者的臨床資料，其中男性145例，女性11例，年齡(88.1±3.5)歲。根據(jù)是否合并膿毒癥，分為膿毒癥組(72例)和非膿毒癥組(84例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：HAP的診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)感染學(xué)組織修訂的《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照2016年第45屆危重病醫(yī)學(xué)年會(huì)美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，采用序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)，SOFA>2分時(shí)，診斷為膿毒癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)免疫缺陷或口服糖皮質(zhì)激素；(2)長期氣管切開，需要靠呼吸機(jī)維持生命；(3)治療中斷或資料不全；(4)可能合并其他感染，如膽囊炎、泌尿系感染、血流感染及皮膚軟組織感染等。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 (1)一般資料：年齡、性別及基礎(chǔ)疾病等；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血生化、血漿白蛋白(albumin，ALB)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)、腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)及血?dú)夥治龅龋?3)治療方法：是否給予血管活性藥物。

1.2.2 老年綜合評估 (1)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估：采用簡易營養(yǎng)狀態(tài)評估量表(mini-nutritional assessment, MNA)，MNA>3分為營養(yǎng)不良；(2)口腔衛(wèi)生評估：采用改良版Beck口腔評估表對患者口腔衛(wèi)生狀況進(jìn)行評估，16～20分為口腔衛(wèi)生差。

1.2.3 研究指標(biāo)及隨訪 (1)主要終點(diǎn)事件：住院期間病死率；(2)次要終點(diǎn)事件：28 d病死率、30 d再住院率。出院患者采用電話隨訪或門診隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、臥床情況、鼻飼情況以及合并神經(jīng)系統(tǒng)、慢性胃病、慢性肝病的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；膿毒癥組被評估為營養(yǎng)不良及口腔衛(wèi)生差的患者比例，合并慢性心力衰竭、慢性肺病、慢性腎臟病及糖尿病的比例以及CRP、PCT、血肌酐(creatinine，CRE)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、隨機(jī)血糖(glucose，GLU)、BNP水平均顯著高于非膿毒癥組，ALB水平明顯低于非膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05;表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 膿毒癥的危險(xiǎn)因素

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，營養(yǎng)不良、慢性心力衰竭、慢性肺病、糖尿病、腎臟病與HAP合并膿毒癥的發(fā)病相關(guān)(P<0.05)，而與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性胃病、慢性肝病無關(guān)(P>005)；多因素logistic回歸分析顯示，營養(yǎng)不良、糖尿病、慢性腎臟病是HAP合并膿毒癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。在膿毒癥危險(xiǎn)因素的預(yù)測模型中，ROC曲線下面積為0.757(95%CI0.681～0.833；圖1)。

表2 膿毒癥危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

圖1 膿毒癥危險(xiǎn)因素預(yù)測的ROC曲線

2.3 2組患者臨床預(yù)后分析

膿毒癥組住院期間病死率、28 d病死率顯著高于非膿毒癥組[18例(25.0%)和8例(9.5%)，21例(29.2%)和8例(9.5%)，均P<0.05]；膿毒癥組和非膿毒癥組患者30 d再住院患者分別為11例(20.4%)、14例(18.4%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

高齡HAP患者住院期間死亡原因主要與肺炎相關(guān)，其中膿毒癥組和非膿毒癥組中分別有7例(38.9%)、4例(50.0%)。其他導(dǎo)致住院期間死亡原因還包括心臟相關(guān)性疾病(如心力衰竭、心律失常)、腎衰竭、腸梗阻及其他(如主動(dòng)脈瘤破裂、腦出血；表3)。

表3 2組患者住院期間死亡原因

2.4 影響膿毒癥組患者住院期間病死率的相關(guān)因素

多因素logistic回歸分析結(jié)果示，營養(yǎng)不良、慢性心力衰竭、慢性腎臟病是住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。ROC曲線下面積為0.726(95%CI0.624～0.828；圖2)。

圖2 住院期間死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)測的ROC曲線

表4 住院期間死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

3 討 論

本研究中，有46.1%的高齡HAP患者合并膿毒癥，與既往報(bào)道[3,4]相一致，因研究中大多數(shù)高齡患者合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病，意識(shí)狀態(tài)差，依據(jù)Spsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)其發(fā)病率可能被低估。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[2,6]，涉及炎癥、免疫等多個(gè)環(huán)節(jié)，至今尚未完全清楚，研究結(jié)果也不盡相同。有研究報(bào)道[7-10]，重癥肺炎發(fā)展成為膿毒癥常與合并糖尿病、慢性心力衰竭、冠心病以及癡呆相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)不良、糖尿病、慢性腎臟病是高齡HAP患者合并膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

營養(yǎng)不良對感染繼發(fā)膿毒癥的影響途徑主要包括免疫改變、炎癥途徑、腸病和微生物群等[11]。HAP患者可因分解代謝增加使?fàn)I養(yǎng)狀況惡化，并加重炎癥狀態(tài)、腸蠕動(dòng)下降及吸收不良等。此外，營養(yǎng)不良常伴有免疫功能低下，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，形成惡性循環(huán)[12]。因此，臨床上應(yīng)重視老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估，如有可能，盡快開啟腸內(nèi)營養(yǎng)，以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病與感染和膿毒癥的易感性增加相關(guān)。高血糖通過多種途徑損傷機(jī)體的免疫功能[7]，可抑制白細(xì)胞的黏附、趨化和吞噬功能，促進(jìn)白細(xì)胞的凋亡，使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對病原菌的清除作用下降；高血糖還可作為病原菌的培養(yǎng)基，增加致病菌的定植率，促進(jìn)微生物繁殖，使感染難以控制[13]。由此可見，臨床上優(yōu)化血糖控制是預(yù)防和管理感染的重要內(nèi)容。

慢性腎臟病患者的先天性和獲得性免疫功能均存在不同程度的障礙[14,15]，主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞殺菌能力下降、T細(xì)胞反應(yīng)受損、B淋巴細(xì)胞減少、誘導(dǎo)性T和B細(xì)胞凋亡激活，且慢性免疫激活可導(dǎo)致促炎環(huán)境，使體內(nèi)CRP、白細(xì)胞介素-10等細(xì)胞因子水平升高。此外，慢性腎臟病患者常發(fā)生營養(yǎng)不良，且大多合并糖尿病。因此，臨床醫(yī)師需關(guān)注患者腎功能和營養(yǎng)狀況，監(jiān)測血肌酐、尿素氮，避免使用加重腎損傷的藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組30 d再入院率高于非膿毒癥組，但二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往報(bào)道的約20%相一致[16]。膿毒癥組住院期間、28 d全因死亡率分別為25%、29.2%，肺炎為主要死亡原因，顯著高于非膿毒癥組，也高于Rhee等[17]的研究結(jié)果(16%)；而在Kaukonen等[18]的研究中，年齡>85歲的老年患者死亡率高達(dá)30%～40%。上述數(shù)據(jù)的差異可能與研究對象、樣本量、地區(qū)、基礎(chǔ)病及感染源不同有關(guān)。

高齡HAP患者常合并營養(yǎng)不良、慢性心力衰竭、腦梗死、慢性腎病、慢性肺病、糖尿病等多種基礎(chǔ)病，不僅與膿毒癥易感性相關(guān)[8-10]，還可增加其死亡率[11,15]。本研究顯示，營養(yǎng)不良、慢性心力衰竭、慢性腎病是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尚未得出神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病增加死亡的結(jié)果，其原因可能是2組患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率均高且未進(jìn)行疾病種類的亞組分析；同時(shí)，本研究排除了使用激素及氣管切開患者，而這些患者多有慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)病。至于糖尿病與膿毒癥死亡率的相關(guān)性，目前尚存在爭議[7,10,19]。

綜上，高齡HAP患者并發(fā)膿毒癥可能與營養(yǎng)不良、糖尿病、慢性腎臟病等基礎(chǔ)病相關(guān)，合并膿毒癥后死亡率明顯升高。因此，臨床醫(yī)師在對高齡HAP患者抗感染的同時(shí)，需注意保護(hù)心腎等重要器官，需行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估，采用合理氧療、營養(yǎng)支持、血糖管理、液體管理等綜合治療。未來，老年人疾病管理可能需要由醫(yī)師、呼吸治療師、營養(yǎng)師等組成的管理小組共同參與，制定個(gè)體化診療方案，從而改善預(yù)后。

本研究為回顧性分析，只初篩了危險(xiǎn)因素，未探討各危險(xiǎn)因素之間的交互效應(yīng)，且樣本量有限，數(shù)據(jù)來源于單一醫(yī)院，不能推測不同地區(qū)、不同醫(yī)院患者的結(jié)果，未來需要開展前瞻性、大樣本及多中心的臨床研究進(jìn)一步來驗(yàn)證。