方福生，王寧，劉星宇，閆雙通，李春霖*，田慧

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心：1保健一科，2內(nèi)分泌科，北京 100853)

血糖控制達(dá)標(biāo)是預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的重要措施[1]。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)反映最近8～12周平均血糖水平，是臨床上評(píng)價(jià)糖尿病患者血糖控制狀況的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。我國(guó)成人2型糖尿病血糖控制達(dá)標(biāo)率并不樂(lè)觀，據(jù)統(tǒng)計(jì)2009、2010年我國(guó)2型糖尿病血糖控制達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7.0%)分別為35.3%和32.3%[3]。2014年北京市社區(qū)≥40歲2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率為45.7%，此外，研究還發(fā)現(xiàn)影響HbA1c控制達(dá)標(biāo)的因素有性別、糖尿病病程、胰島素治療等[4]。然而，已有HbA1c相關(guān)影響因素的證據(jù)多為橫斷面研究，對(duì)于糖尿病患者HbA1c長(zhǎng)期控制達(dá)標(biāo)的影響因素，目前尚不清楚。本研究通過(guò)對(duì)老年2型糖尿病患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，探討隨訪期間糖化血紅蛋白控制達(dá)標(biāo)的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2007年1月至2011年1月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心住院行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的200例老年男性2型糖尿病患者為研究對(duì)象，應(yīng)用生活方式干預(yù)、口服降糖藥和(或)胰島素進(jìn)行治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；男性；2型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病或其他特殊類(lèi)型糖尿??；糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)；嚴(yán)重肝腎功能不全；服用糖皮質(zhì)激素等藥物。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：S2015-038-01)，研究方案符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)確診2型糖尿病[5]。以隨訪期間HbA1c均值<7.0%作為老年2型糖尿病長(zhǎng)期血糖控制達(dá)標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)2021年版中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南判定血糖波動(dòng)[6]。

對(duì)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的老年男性2型糖尿病患者進(jìn)行回顧性分析，內(nèi)容包括病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。采用美敦力動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)儀(MMT-7102)對(duì)受試者進(jìn)行連續(xù)3 d的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)，計(jì)算平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)。根據(jù)年齡(60歲≤年齡<70歲57例、70歲≤年齡<80歲51例、年齡≥80歲92例)，糖尿病病程(病程<10年57例、10年≤病程<20年89例、病程≥20年54例)，基線HbA1c(HbA1c<6.5%74例、6.5%≤HbA1c<7.5%72例、HbA1c≥7.5%54例)分別將患者分為3組。對(duì)所有受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，未進(jìn)行任何干預(yù)。隨訪期間受試者可以在醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受常規(guī)醫(yī)療服務(wù)，收集診療過(guò)程中檢測(cè)的HbA1c等結(jié)果，所有數(shù)據(jù)經(jīng)電子病歷系統(tǒng)證實(shí)。隨訪截止日期為2021年11月。計(jì)算每位受試者隨訪期間HbA1c均值和HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差，分析HbA1c均值的影響因素?？崭寡恰⒉秃? h血糖采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇采用酶法測(cè)定(全自動(dòng)生化儀)。HbA1c采用高效液相色譜分析法(Variant Ⅱ檢測(cè)儀，美國(guó)Bio-Rad公司)測(cè)定，批內(nèi)差異0.49%～0.94%，批間差異1.63%～2.29%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同年齡組患者一般資料比較

200例老年男性2型糖尿病患者平均隨訪12.5年，隨訪期間90例(45.0%)死亡、7例(3.5%)失訪。

200例患者基線年齡(76.6±9.1)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為(25.1±2.6)kg/m2，HbA1c為(7.08±1.33)%。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年男性2型糖尿病患者的糖尿病病程、應(yīng)用胰島素治療的比例逐漸增加(P<0.001)，其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究對(duì)象的基線資料詳見(jiàn)表1。

表1 不同年齡組患者一般資料比較

2.2 不同年齡組隨訪期間HbA1c指標(biāo)比較

根據(jù)年齡將患者分為3組，比較3組患者隨訪期間HbA1c指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示，與60≤年齡<70歲組比較，≥80歲組隨訪期間平均每年HbA1c檢測(cè)次數(shù)明顯增加(P<0.01)，其余指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 不同年齡組隨訪期間HbA1c指標(biāo)比較

2.3 不同糖尿病病程組隨訪期間HbA1c指標(biāo)比較

根據(jù)基線時(shí)糖尿病病程將患者分為3組，比較3組患者隨訪期間HbA1c指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示，與糖尿病病程<10年組比較，糖尿病病程≥20年組隨訪期間HbA1c均值顯著增加(P<0.05)，其余指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 不同糖尿病病程組隨訪期間HbA1c指標(biāo)比較

2.4 不同基線HbA1c水平組隨訪期間HbA1c指標(biāo)比較

根據(jù)基線時(shí)HbA1c水平將患者分為3組，比較3組患者隨訪期間HbA1c指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示，3組患者隨訪期間平均每年HbA1c檢測(cè)次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨著基線HbA1c水平的升高，隨訪期間HbA1c均值逐漸升高；基線HbA1c≥7.5%組隨訪期間HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差較其他2組顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表4)。

表4 不同基線HbA1c水平組隨訪期間HbA1c指標(biāo)比較

2.5 隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)率比較

分析不同年齡、糖尿病病程、基線HbA1c水平組老年2型糖尿病患者隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)率(HbA1c均值<7.0%)的差異，結(jié)果顯示，不同年齡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與糖尿病病程<10年組比較，糖尿病病程≥20年組隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)率明顯下降；隨著基線HbA1c水平的升高，隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)率顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01；表5)。

表5 隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)率比較

2.6 隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)與相關(guān)影響因素的單因素logistic回歸分析

以隨訪期間HbA1c均值(HbA1c≥7.0%，“1”；HbA1c<7.0%，“0”)為因變量，分別以基線時(shí)年齡、BMI、糖尿病病程、HbA1c、FPG、2hPG、MAGE、SDBG、SBP、DBP、TG、HDL-C、胰島素治療(應(yīng)用胰島素治療，“1”；未應(yīng)用，“0”)、磺脲類(lèi)藥物治療(應(yīng)用磺脲類(lèi)藥物治療，“1”；未應(yīng)用，“0”)、隨訪期間平均每年HbA1c檢測(cè)次數(shù)為自變量，單因素logistic回歸分析顯示，基線時(shí)糖尿病病程、HbA1c、FPG、2hPG、MAGE、SDBG、胰島素治療與隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)有關(guān)(P<0.05)；而年齡、BMI、SBP、DBP、TG、HDL-C、磺脲類(lèi)藥物治療、平均每年HbA1c檢測(cè)次數(shù)與隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)無(wú)關(guān)(P>0.05；表6)。

表6 隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)與相關(guān)影響因素的單因素logistic回歸分析

2.7 多因素logistic回歸分析隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)的影響因素

以隨訪期間HbA1c均值(HbA1c≥7.0%，“1”；HbA1c<7.0%，“0”)為因變量，以基線時(shí)糖尿病病程、HbA1c、FPG、MAGE、胰島素治療(應(yīng)用胰島素治療，“1”；未應(yīng)用，“0”)為自變量，非條件多因素logistic回歸分析顯示，基線HbA1c(OR=5.73，95%CI3.02～10.88，P<0.001)是老年2型糖尿病隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)最重要的影響因素(表7)。

表7 多因素logistic回歸分析隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)的影響因素

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，老年2型糖尿病患者隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)的影響因素有糖尿病病程、基線HbA1c水平、空腹血糖、餐后2 h血糖、血糖波動(dòng)和胰島素治療，其中最重要的影響因素為基線HbA1c水平?；€時(shí)HbA1c水平不僅反映當(dāng)前短期血糖控制狀況，而且直接預(yù)示著未來(lái)糖尿病病程中長(zhǎng)期血糖控制水平。本研究通過(guò)對(duì)老年2型糖尿病患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，分析隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)的影響因素，為老年2型糖尿病長(zhǎng)期血糖管理提供更多證據(jù)。

已有研究探討2型糖尿病血糖控制不達(dá)標(biāo)的影響因素。Wang等[7]納入13 972例檢測(cè)HbA1c的2型糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病病程、心肌梗死、糖尿病神經(jīng)病變、欠發(fā)達(dá)地區(qū)、胰島素治療是血糖控制不達(dá)標(biāo)的相關(guān)因素。Xiang等[8]對(duì)中國(guó)西部510例2型糖尿病患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)欠發(fā)達(dá)地區(qū)、多病共存、血糖監(jiān)測(cè)頻率、藥物依從性與血糖控制不達(dá)標(biāo)顯著相關(guān)。Esteghamati 等[9]納入99 651例2型糖尿病患者分析影響血糖控制達(dá)標(biāo)的因素，發(fā)現(xiàn)血糖控制不達(dá)標(biāo)與性別、肥胖、糖尿病病程、吸煙、高血壓、血脂異常、胰島素治療等因素有關(guān)。然而，上述研究均為橫斷面研究，目前缺乏長(zhǎng)期隨訪期間血糖控制達(dá)標(biāo)影響因素的數(shù)據(jù)。Mansour等[10]對(duì)12 869例2型糖尿病患者為期9年的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)年齡<55歲、糖尿病病程>3年、基線HbA1c>10%、血脂異常、胰島素治療與血糖控制不達(dá)標(biāo)有關(guān)。

上述研究均發(fā)現(xiàn)糖尿病病程、胰島素治療與血糖控制不達(dá)標(biāo)密切相關(guān)。隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能逐漸變差[11]，血糖控制難度增加，HbA1c水平升高。胰島素治療是控制高血糖的重要手段，由于胰島β細(xì)胞功能不斷惡化，當(dāng)口服降糖藥物治療血糖仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，開(kāi)始啟動(dòng)胰島素治療[12]。因此，胰島素治療既是應(yīng)對(duì)血糖控制不達(dá)標(biāo)、HbA1c水平升高的手段，也是此后HbA1c控制不達(dá)標(biāo)的相關(guān)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)基線時(shí)血糖波動(dòng)與長(zhǎng)期血糖控制水平有關(guān)，基線時(shí)血糖波動(dòng)增加是胰島β細(xì)胞功能下降、內(nèi)源性胰島素分泌模式異常的表現(xiàn)[13]，而長(zhǎng)期隨訪期間HbA1c也與胰島β細(xì)胞功能下降有關(guān)，這可能是血糖波動(dòng)與長(zhǎng)期血糖控制水平相關(guān)的原因。需要強(qiáng)調(diào)的是，基線時(shí)HbA1c水平是長(zhǎng)期血糖控制最為重要的影響因素，這是本研究的主要發(fā)現(xiàn)，提示臨床醫(yī)師要重視老年2型糖尿病患者當(dāng)前的HbA1c水平?；€HbA1c水平是所有內(nèi)在因素和外在因素(包括胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗、生活方式、藥物等因素)共同作用的結(jié)果，在這些因素很難明顯改變的情況下，基線HbA1c也是未來(lái)長(zhǎng)期病程中HbA1c水平的最佳預(yù)測(cè)因素。此外，本研究結(jié)果顯示年齡不是長(zhǎng)期HbA1c控制達(dá)標(biāo)的障礙，雖然存在年齡增長(zhǎng)、糖尿病病程延長(zhǎng)的不利影響，但是年齡本身并不會(huì)獨(dú)立影響長(zhǎng)期血糖控制達(dá)標(biāo)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于數(shù)據(jù)的可靠性，所有數(shù)據(jù)經(jīng)電子病歷系統(tǒng)核實(shí)。本研究?jī)H對(duì)受試者進(jìn)行觀察，收集診療過(guò)程中檢測(cè)的糖化血紅蛋白數(shù)據(jù)，不干擾受試者日常診療，反映的是真實(shí)環(huán)境下隨訪期間血糖控制達(dá)標(biāo)的影響因素。本研究的不足之處在于樣本量較少，此外，胰島β細(xì)胞功能是影響血糖控制達(dá)標(biāo)的重要因素，由于應(yīng)用胰島素治療的受試者并未檢測(cè)胰島素水平，本研究未將胰島β細(xì)胞功能納入影響因素分析，需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)老年2型糖尿病患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，分析隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)的影響因素，為老年2型糖尿病長(zhǎng)期血糖控制提供依據(jù)。在老年2型糖尿病診療過(guò)程中，需要重視隨訪期間HbA1c控制達(dá)標(biāo)的相關(guān)影響因素，特別是關(guān)注當(dāng)前HbA1c水平，可能有助于實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期血糖控制達(dá)標(biāo)。