徐 亞，姜 政

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 400016)

炎癥性腸病(IBD)是消化內(nèi)科中一種慢性非特異性腸道炎性疾病，主要分為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)與克羅恩病(CD)2種，患者通常會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、消化不良、便血等腸道癥狀，以及部分可能出現(xiàn)腸道外表現(xiàn)。該疾病發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前臨床上認(rèn)為可能是基因、環(huán)境、免疫和微生物等多因素相互作用的結(jié)果[1]。臨床中，IBD的藥物治療主要包括5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等[2]。常規(guī)藥物治療取得了一定的療效，而有相當(dāng)數(shù)量的IBD患者在緩解一段時(shí)間后，可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，其治療過程比較漫長(zhǎng)，甚至需要持續(xù)終生。

營(yíng)養(yǎng)不良是IBD主要的腸外表現(xiàn)之一，可表現(xiàn)為不同程度體質(zhì)量下降、肌肉質(zhì)量下降、低蛋白血癥、微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏、貧血、低骨量和骨質(zhì)疏松等[3-4]。IBD患者營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)給病情恢復(fù)造成嚴(yán)重影響，目前營(yíng)養(yǎng)支持(包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及腸外營(yíng)養(yǎng))治療對(duì)IBD的療效已被認(rèn)可，已有多項(xiàng)研究證實(shí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)IBD的營(yíng)養(yǎng)支持療效較腸外營(yíng)養(yǎng)更佳，可能與并發(fā)癥發(fā)生率較低和治療費(fèi)用較低有關(guān)。此外，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)目前被認(rèn)為是腸黏膜的基本營(yíng)養(yǎng)因子，可防止細(xì)菌移位，保持胃腸道功能[4]。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)相關(guān)指南也推薦，除非完全禁忌證，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)始終優(yōu)先于腸外營(yíng)養(yǎng)治療[5]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可減輕腸道組織炎性反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜愈合，調(diào)節(jié)腸道菌群，在誘導(dǎo)和維持IBD緩解、減少術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有重要作用。目前，已有大量研究證實(shí)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療是治療CD患兒的有效措施，已被推薦為的一線治療方案。英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦，成人CD患者在5-氨基水楊酸無效或存在類固醇相關(guān)禁忌證時(shí)才使用全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療[6]。

關(guān)于IBD的治療目前仍存在很大的挑戰(zhàn)，對(duì)于成年IBD患者，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是一個(gè)有爭(zhēng)議但很有前途的治療方式[7]。近年來，基礎(chǔ)治療聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療IBD的研究已越來越引起國(guó)內(nèi)外研究者的重視,但其臨床應(yīng)用的安全性和療效在國(guó)內(nèi)仍缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究綜合評(píng)價(jià)了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療IBD的療效、安全性及患者營(yíng)養(yǎng)狀況改善情況等，旨在為今后的臨床治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年11月。中文檢索詞：炎癥性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。英文檢索詞：Inflammatory bowel disease、Ulcerative colitis、Crohn′s disease、Enteral nutrition、Elemental diet、medical foods、polymeric diet。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：常規(guī)藥物聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療IBD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和隊(duì)列研究。(2)納入對(duì)象:所有患者均明確符合IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡大于18歲，性別、人種及國(guó)籍等不限。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組為常規(guī)藥物+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，對(duì)照組為單純常規(guī)藥物。(4)療效評(píng)判：療效評(píng)判在研究設(shè)計(jì)中有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非IBD患者；(2)研究對(duì)象為兒童；(3)綜述、述評(píng)、個(gè)案分析等；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。出現(xiàn)上述情況之一時(shí),均予以排除。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 提取納入研究的相關(guān)資料，包括研究題目、年份、人群特點(diǎn)、樣本量、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、結(jié)果。缺乏的資料通過郵箱或電話聯(lián)系原文作者，由2人分別獨(dú)立完成，當(dāng)意見不一致時(shí)進(jìn)行討論或征求第三方意見。

1.2.2質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)估手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Newcastle Ottawa scale評(píng)分量表評(píng)價(jià)隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2≤50%,P≥0.1時(shí),表示各項(xiàng)研究無異質(zhì)性較??；當(dāng)I2>50%,P<0.1時(shí),表示各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大，則進(jìn)行亞組分析?？紤]基礎(chǔ)治療用藥不同等可能導(dǎo)致研究異質(zhì)性，各研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI作為分析統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到7 329篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要、全文等后排除無關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入33篇文獻(xiàn)，其中UC相關(guān)研究13篇，CD相關(guān)研究16篇，4篇研究未區(qū)分IBD類型；中文文獻(xiàn)22篇,英文文獻(xiàn)11篇。文獻(xiàn)篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)共涉及2 466例受試者，其中試驗(yàn)組1 248例，對(duì)照組1 218例。33篇文獻(xiàn)中，RCT 18篇，隊(duì)列研究15篇；高質(zhì)量11篇,中等質(zhì)量22篇。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1臨床有效率 25篇文獻(xiàn)[8-18、21-33、37]報(bào)道了治療IBD的臨床有效率。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25,95%CI:1.17～1.34,Z=6.37,P<0.000 01)。其中，關(guān)于UC的11篇文獻(xiàn)[8-18]異質(zhì)性較大(P=0.002,I2=64%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.29,95%CI:1.13～1.47,Z=3.82,P=0.000 1)。關(guān)于CD的13篇文獻(xiàn)[21-33]異質(zhì)性較小(P=0.24,I2=20%)，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22,95%CI:1.12～1.32,Z=4.77,P<0.000 01)。在未區(qū)分IBD類型的1篇文獻(xiàn)[37]中，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.28,95%CI:1.02～1.59,Z=2.16,P=0.03)。

2.3.2不良反應(yīng)發(fā)生率 33篇文獻(xiàn)中，11篇文獻(xiàn)[9、13-14、16-17、21、31-32、36、38、40]報(bào)道了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率?？紤]異質(zhì)性來源于IBD類型、隨訪時(shí)間、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方式不同及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的差異，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.98,95%CI:0.64～1.48,Z=0.11,P=0.91)。

2.3.3營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)

2.3.3.1血紅蛋白水平 33篇文獻(xiàn)中，關(guān)于UC的8篇文獻(xiàn)[9、10、12、14-15、18-20]和關(guān)于CD的4篇文獻(xiàn)[31、34-36]研究了患者治療后血紅蛋白水平。考慮異質(zhì)性來源于各項(xiàng)研究疾病嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)治療藥物、隨訪時(shí)間的不同，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血紅蛋白水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.25,95%CI:3.55～10.95,Z=3.84,P=0.000 1)。

2.3.3.2清蛋白水平 33篇文獻(xiàn)中，關(guān)于UC的9篇文獻(xiàn)[9-10、12-15、18-20]、關(guān)于CD的5篇文獻(xiàn)[31、33-36]及未區(qū)分IBD類型的3篇文獻(xiàn)[38-40]研究了患者治療后清蛋白水平,各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=91%)?？紤]異質(zhì)性來源于各項(xiàng)研究疾病嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)治療藥物、隨訪時(shí)間的不同，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析顯示，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后清蛋白水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.39,95%CI:3.60～7.17,Z=5.90,P<0.000 01)。

2.3.3.3體重指數(shù)(BMI) 關(guān)于UC的4篇文獻(xiàn)[12-13、19-20]、關(guān)于CD的4篇文獻(xiàn)[31-32、35-36]及未區(qū)分IBD類型的2篇文獻(xiàn)[38、40]研究了患者治療后的BMI,各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=92%)?？紤]異質(zhì)性來源于各項(xiàng)研究疾病嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)治療藥物、隨訪時(shí)間不同，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后BMI水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.22,95%CI:1.18～3.26,Z=4.18,P<0.000 1)。

2.4敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)估 在臨床有效率的分析中，11項(xiàng)UC研究異質(zhì)性較大,根據(jù)統(tǒng)計(jì)圖形偏移提示，楊瑩等[13]研究可能存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。剔除此項(xiàng)研究后，對(duì)meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，剩余各項(xiàng)研究異質(zhì)性較小。其原因可能是：各項(xiàng)研究疾病嚴(yán)重程度、干預(yù)措施、治療藥物及劑量并不完全一致。對(duì)總有效率進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖顯示輕度不對(duì)稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。見圖2。

3 討 論

IBD是一種慢性、復(fù)發(fā)性、消化道炎癥性疾病。隨著西方式生活方式的影響，IBD在亞洲人群中的發(fā)病率持續(xù)增加。有研究指出，西方飲食特別是高n-6/n-3脂肪酸比例的飲食，有更高的IBD風(fēng)險(xiǎn)[41]。膳食因素通過與腸道微生物群和黏膜系統(tǒng)相互作用，可能在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[42]。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良作為IBD的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為20%～85%[4]。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述報(bào)道，與健康受試者相比，高達(dá)60%的IBD患者肌肉質(zhì)量下降[43]。羅馬尼亞的一項(xiàng)研究指出，IBD患者基于BMI的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為30.6%[44]。塞爾維亞的一項(xiàng)研究指出，在76例IBD患者(23例CD和53例UC)中，68.4%的患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，其中31.6%為嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良[45]。IBD引起營(yíng)養(yǎng)不良的原因可能與以下因素相關(guān)：腹痛、惡心等不適及限制飲食等所致口服營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入減少；小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)、腸蠕動(dòng)增強(qiáng)、腸道部分切除等導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)吸收減少；疾病活動(dòng)導(dǎo)致腸道通透性增加，腸腔內(nèi)血液和蛋白質(zhì)慢性丟失等[4-5]。近年來，由于IBD日益升高的發(fā)病率及其對(duì)生活質(zhì)量、社會(huì)經(jīng)濟(jì)的巨大影響，其治療方案受到了越來越多學(xué)者的重視，其中營(yíng)養(yǎng)支持成為治療IBD的重要方式之一。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不僅可改善IBD患者營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，同時(shí)可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，促進(jìn)病變腸道黏膜愈合，對(duì)IBD的治療起重要作用。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)通過調(diào)節(jié)腸道菌群、腸黏膜免疫應(yīng)答與炎性反應(yīng)，修復(fù)上皮屏障、腸系膜脂肪異常，影響抗氧化酶等降低疾病活動(dòng)程度，從而促進(jìn)黏膜愈合[46]。俞婷[47]采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)改善由葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，結(jié)果顯示，其在改善體重減輕、結(jié)腸長(zhǎng)度縮短、稀便和血便等方面顯現(xiàn)出有效的作用，同時(shí)還能改善三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠的體征。結(jié)腸組織病理分析表明，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能降低結(jié)腸組織的病理損傷，抑制結(jié)腸組織中過氧化物酶、一氧化氮合酶活性及細(xì)胞因子的分泌。全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)已被推薦為CD患兒的一線治療方案，在成人IBD患者中，只有當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療不耐受時(shí)，才會(huì)選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療[48]。也有指南推薦腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和其他藥物一起用于特定患者緩解期治療[49]。在日本，全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療已成為成人CD患者的一線治療方案，并被廣泛用于CD患者的維持期治療[50]。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在UC中的療效存在爭(zhēng)議。近年來，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在UC中應(yīng)用的研究越來越多。MARSH等[51]對(duì)10項(xiàng)關(guān)于住院和門診成人活動(dòng)性UC不同的飲食管理(包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、全腸外營(yíng)養(yǎng)、排除飲食和標(biāo)準(zhǔn)口服飲食)研究的分析，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)支持可使用任何特定的飲食處方來改善活動(dòng)性UC患者的臨床結(jié)果。陳玉林等[52]關(guān)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療UC的研究顯示，聯(lián)合治療組治療后腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-8水平明顯降低，且低于對(duì)照組(復(fù)方谷氨酰組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中聯(lián)合治療組總有效率為95.56%，明顯高于對(duì)照組的80.00%。張忠[53]將70例潰瘍性腸炎患者隨機(jī)分為對(duì)照組(實(shí)施常規(guī)治療方法)和觀察組(在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合腸外、腸內(nèi)高營(yíng)養(yǎng)療法)，經(jīng)相應(yīng)治療后，觀察組總有效率和治療滿意度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

既往關(guān)于IFX聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療CD的meta分析顯示，與對(duì)照組比較，IFX聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更有效、復(fù)發(fā)率更低，且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異[54]。本研究從臨床有效率、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、不良反應(yīng)發(fā)生率方面分析了聯(lián)合用藥的療效和安全性，同時(shí)對(duì)CD和UC患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明，試驗(yàn)組臨床療效及BMI、血紅蛋白、清蛋白水平優(yōu)于對(duì)照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91)。本研究存在一定局限性：雖然有納入RCT，但主要為中文研究，其他的文獻(xiàn)研究均為隊(duì)列研究；部分文獻(xiàn)是針對(duì)IBD誘導(dǎo)緩解的研究，部分為維持緩解的研究；部分研究未闡明疾病的嚴(yán)重程度，各文獻(xiàn)中針對(duì)IBD治療的療程不一致，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑類型、劑量、給予方式及評(píng)價(jià)活動(dòng)期IBD緩解的標(biāo)準(zhǔn)不同；研究具有一定的異質(zhì)性，因納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，未能行進(jìn)一步的亞組分析。為了全面綜合評(píng)價(jià)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在IBD治療中的作用，需要對(duì)更多多中心、質(zhì)量更高的RCT進(jìn)行分析。

綜上所述，常規(guī)藥物聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)較單獨(dú)常規(guī)藥物治療IBD(包括CD及UC)有更好的臨床療效，能更好地改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，且安全性好，可為IBD的臨床誘導(dǎo)及維持緩解提供一定的指導(dǎo)意義。