陳文林 范湘旭 梁 芳 呂錦珍 張云城 冉 云 楊大國

原發(fā)性肝癌是目前常見的消化道惡性腫瘤之一，中國的肝癌比例在2018年新發(fā)肝癌人數(shù)中占到全球病例的一半，男性患病人數(shù)顯著高于女性，其中85%～90%是肝細胞癌[1]。由于該病早期癥狀隱匿，初期并無典型癥狀，確診時大部分患者已是晚期或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。傳統(tǒng)治療仍以手術(shù)為主，但由于腫瘤本身的生理學特性和手術(shù)方式的差別，術(shù)后復發(fā)率仍是肝癌術(shù)后需要解決的問題。目前中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學結(jié)合治療肝癌的方式越來越多地應用于臨床實踐，貫穿肝癌治療的各個時期。尤其是肝癌術(shù)后的防治，越來越被臨床所重視。本研究采用中西醫(yī)三聯(lián)療法治療原發(fā)性肝癌術(shù)后患者，觀察其臨床療效和復發(fā)率。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年3月—2020年3月住院治療的原發(fā)性肝癌切除術(shù)患者共60例，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。其中觀察組中男23例，女7例；平均年齡(53.52+11.31)歲；病理類型：膽管癌1例，肝-膽管癌2例，肝細胞癌27例；臨床分型：2級24例，3級6例。對照組中男24例，女6例，平均年齡(51.86+13.42)歲；臨床分型：2級25例，3級5例；病理類型：膽管癌3例，肝-膽管癌1例，肝細胞癌26例。2組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準①符合原發(fā)性肝癌中規(guī)定的診斷標準和臨床分型[3]；②臨床分期為IIb-IIIb期；③肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；④肝癌術(shù)后1個月內(nèi)開始治療和觀察；⑤所有患者都有慢性乙型肝炎表面抗原陽性；⑥所有入組患者中醫(yī)證型符合正虛血瘀型；⑦患者愿意參與試驗并且簽署知情同意書；⑧研究項目獲得北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院(龍崗)倫理委員會批準。

1.3 排除標準①肝癌合并門靜脈癌栓形成或肝外轉(zhuǎn)移者；②非手術(shù)治療的肝癌患者；③術(shù)后1個月內(nèi)行其他治療者；④合并其他嚴重器質(zhì)性病變者；⑤妊娠或哺乳期女性。

1.4 治療方法2組患者均在術(shù)后1個月內(nèi)開始干預。對照組術(shù)后即開始服用恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20100019)，0.5 mg/d常規(guī)抗病毒治療；觀察組在對照組的基礎上配合注射用胸腺法新、康萊特注射液及中藥正肝方隨癥加減的“三聯(lián)療法”，其中康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，100 ml∶10 g/盒，批準文號：Z10970091)200 ml，緩慢靜脈滴注，每天1次，21 d為一個療程，間隔20 d左右進行下一個療程，一般共4個療程為一個階段，時間為6個月左右，根據(jù)患者個人意愿及病情再續(xù)1個階段，注射用胸腺法新(海南雙城藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，1.6 mg/瓶，批準文號：H20030407)1.6 mg，皮下注射，每周3次，3周為一個療程，間隔20 d左右進行下一個療程，一般共4個療程為一個階段，時間為6個月左右，中藥以正肝方黃芪50 g，丹參30 g，制鱉甲30 g，川芎10 g，枸杞子30 g，女貞子30 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草30 g等為主隨癥加減，所有中藥來自中藥房，每天1劑，煎藥400 ml，分2次服用，6個月為一個療程，隨訪1年半。每3個月定期復查肝功能、血常規(guī)、HBV DNA、乙肝兩對半、甲胎蛋白、異常凝血酶原、免疫功能指標以及肝臟超聲波；所有患者未見脫落；當發(fā)現(xiàn)有肝癌復發(fā)，可根據(jù)病情需要采取再次手術(shù)、消融、TACM、靶向治療、免疫調(diào)節(jié)等治療，也可根據(jù)病情需要選用以上三聯(lián)療法。

1.5 觀察指標

1.5.1 證候積分比較2組患者的證候總積分(包括腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等方面)。

1.5.2 生活質(zhì)量評分采用Kamofsky評分對腫瘤患者的生活質(zhì)量進行評價，區(qū)間為0～100分，分數(shù)越高，代表患者的生活質(zhì)量越好。

1.5.3 實驗室檢查術(shù)后接受治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，比較2組的肝功能、AFP，并測定2組的免疫指標。

1.5.4 腫瘤復發(fā)率術(shù)后6個月和1年分別對2組患者進行隨訪，觀察患者疾病的復發(fā)情況。

1.5.5 療效評價標準根據(jù)原發(fā)性肝癌癥狀分級量化表，對34個中醫(yī)癥狀按輕重程度分成無、輕、中、重度4個等級，每個等級分別評0、1、2、3分，各分數(shù)相加得總積分，比較治療前后總積分的降低程度，若總積分較治療前降低≥70%為顯效，30%～70%為有效，<30%或較治療前增加則為無效?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 證候總積分治療后，2組患者證候總積分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而且觀察組治療后證候總積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者證候總積分比較 (分，

2.2 生活質(zhì)量評分治療后，2組患者生活質(zhì)量評分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而且觀察組治療后生活質(zhì)量評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者生活質(zhì)量評分比較 (分，

2.3 肝功能 AFP 免疫指標治療后觀察組患者的ALT、AST、AFP均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組的CD3、CD4、CD8、NK細胞均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組CD3細胞較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而且觀察組CD8細胞升高優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者肝功能 AFP 免疫指標比較 (例，

2.4 術(shù)后復發(fā)率6個月后隨訪，對照組5例復發(fā)，觀察組2例復發(fā)、1年后隨訪，對照組11例復發(fā)，觀察組4例復發(fā)。6個月后隨訪，2組的復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；1年后隨訪，觀察組的復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者術(shù)后隨訪復發(fā)率比較 (例，%)

2.5 療效治療結(jié)束后，觀察組的總有效率為80%，對照組的總有效率為50%，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者術(shù)后臨床療效比較 (例，%)

3 討論

中醫(yī)認為原發(fā)性肝癌屬“肝積”“癥積”等范疇，目前治療原發(fā)性肝癌主要運用手術(shù)與非手術(shù)治療，但因肝癌階段不同，治療價格昂貴和毒副作用顯著的缺點，西醫(yī)治療尚存在一定缺陷[4]，中醫(yī)認為積聚的形成由痰濕熱毒內(nèi)生、人體正氣虧虛導致，正不抗邪，正邪交爭于臟腑成積而來，病性為本虛標實，瘀、毒虛貫穿病程始終[5]，康萊特注射液主要成分是薏苡仁油，具有益氣養(yǎng)陰、消積散結(jié)之效，大量研究表明康萊特注射液能抑制癌細胞生長、誘導癌細胞凋亡，并且能增強癌癥患者的免疫力，提高生存質(zhì)量，廣泛應用于肺癌、肝癌等惡性腫瘤患者[6]。正肝方是楊大國教授早期的經(jīng)驗方[7]，本方具有清熱解毒，祛瘀扶正功效，方中黃芪、枸杞子、女貞子健脾養(yǎng)陰、益氣補虛；白花蛇舌草、半枝蓮均有清熱解毒之效，實驗表明，兩藥物具有誘導癌細胞凋亡、增強機體免疫功能，并能通過p53、PI3K-Akt、HIF-1、NF-κB、VEGF等信號通路發(fā)揮作用[8]；川芎、三棱、莪術(shù)均具有活血化瘀、破血消積的作用，實驗證明川芎多糖能阻止細胞周期降低腫瘤細胞增殖，干擾HepG2細胞DNA合成誘發(fā)癌細胞凋亡[9]。胸腺法新是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能刺激T細胞成熟，并增加其淋巴細胞因子的水平；此外，胸腺法新通過激活CD4細胞增強淋巴細胞的免疫應答機制，還能增肌體內(nèi)NK細胞水平，降低復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，增強細胞和體液免疫[10-13]。

早期肝癌一般不易確診，并無明顯臨床癥狀，中晚期多表現(xiàn)出腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等癥狀，嚴重影響患者生活質(zhì)量。腫瘤生長還會引起患者肝功能損害，手術(shù)切除術(shù)后引起炎癥反應會加重肝損害，導致體內(nèi)AST、ALT和體內(nèi)炎癥因子水平升高[14]。AFP是診斷肝癌的特異性標志物，可以抑制腫瘤壞死因子，其水平與病情惡化程度成正比。相關(guān)報道表明肝癌切除術(shù)會導致患者免疫功能低下，術(shù)后血清生物學指標高低可能預測腫瘤進一步發(fā)生和發(fā)展[15]。本研究所選用的指標能較全面地對治療結(jié)果進行評價。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等證候總積分低于對照組，治療后生活質(zhì)量評分低于對照組，治療有效率高于對照組，而且1年后復發(fā)率低于對照組，提示胸腺法新聯(lián)合康萊特及中藥正肝方隨癥加減三聯(lián)療法能緩解原發(fā)性肝癌切除術(shù)后患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，降低復發(fā)率，提高了臨床療效。治療后觀察組ALT、AST、AFP改善程度優(yōu)于對照組，觀察組CD8細胞升高優(yōu)于對照組，提示該療法能改善患者肝功能和降低AFP的水平，增強機體免疫功能。

綜合上述，注射用胸腺法新聯(lián)合康萊特注射液及中藥正肝方隨癥加減三聯(lián)療法能顯著改善肝癌患者術(shù)后臨床癥狀和提高生活質(zhì)量，促進肝功能改善，調(diào)節(jié)機體免疫功能，降低AFP水平，而且具有復發(fā)率低，療效顯著的優(yōu)勢，對原發(fā)性肝癌術(shù)后患者防治意義重大。值得臨床上進一步推廣應用。