熊小平 王榮耀 李渝 田小龍 楊章琴 鐘敏

1 病例報(bào)告患者(先證者)，女，土家族，51歲。因“進(jìn)行性步態(tài)不穩(wěn)20余年，伴言語不清5年”入作者醫(yī)院?；颊哂?0余歲時(shí)開始出現(xiàn)雙下肢步態(tài)不穩(wěn)，有踩棉花感及踏空感，走路搖晃，不能走直線。病情進(jìn)行性加重，漸出現(xiàn)雙下肢獨(dú)立行走困難，需拄杖行走。5年前出現(xiàn)言語笨拙，吐字不清，飲水嗆咳，無吞咽困難，癥狀呈進(jìn)行性加重。目前患者基本臥床，尚能勉強(qiáng)扶走，言語含混不清。病程中有多汗、記憶力下降。查體：血壓125/80 mmHg，身高1.57 m，有輕微胸椎后突。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)19分，雙眼球內(nèi)收、外展及上視均略差，有水平眼震，雙瞳孔等大等圓，光反射靈敏。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，舌肌無萎縮，無舌肌震顫。咽反射存在，言語含糊不清。頸軟。行走困難，需扶走，雙下肢肌肉略萎縮，四肢肌力和肌張力尚可。淺感覺正常，深感覺障礙，深反射活躍，淺反射正常，指鼻試驗(yàn)及跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)巴賓斯基征陽性。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢測均正常?；颊咦笥已鄣讛z片檢查：雙眼視網(wǎng)膜均未見明顯異常，眼底血管未見明顯異常。影像學(xué)檢查見小腦、腦干及脊髓均見明顯萎縮(圖1)。

圖1 先證者(A、B)及Ⅲ10(C、D)患者頭部及頸髓MRI表現(xiàn)：頭顱MRI矢狀位T2加權(quán)像示小腦、腦干萎縮短(A)，頸髓MRI矢狀位T2加權(quán)像加權(quán)像示頸髓萎縮(B)；頭顱MRI矢狀位T2加權(quán)像示小腦、腦干萎縮(C)，頸髓MRI矢狀位T2加權(quán)像加權(quán)像示頸髓萎縮(D)

先證者樣本致病基因ATXN3(CAG)拷貝數(shù)為15/64，發(fā)生異常擴(kuò)增(北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測，CAG擴(kuò)增拷貝數(shù)>44考慮為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào))(圖2)。該結(jié)果支持受檢人為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型(spinocerebellar ataxias 3，SCA3)。診斷：SCA3。

圖2 先證者基因檢測(PCR+片段分析檢測方法)結(jié)果：SCA3基因(CAG)拷貝數(shù)為15和64，發(fā)生異常擴(kuò)增(箭頭所指處為異常增張拷貝)

本家系為土家族家系，家系中Ⅰ、Ⅱ代均與土家族通婚，Ⅲ代中除Ⅲ13、Ⅲ14與漢族通婚，余均與土家族通婚。Ⅳ代中，Ⅳ4、Ⅳ8與漢族通婚，Ⅳ5、Ⅳ9及Ⅳ15均與土家族通婚。

該家系共有5代49人，其中患者16例，男、女各8例。先證者(Ⅲ4)外婆(Ⅰ1)發(fā)病年齡不清，死亡年齡68歲；家系中第二代患者發(fā)病年齡均在40歲左右，約60歲死亡。先證者的弟弟(Ⅲ5)發(fā)病年齡為27歲，約46歲死亡；先證者表妹(Ⅲ8)發(fā)病年齡在28歲，43歲死亡；先證者的表弟、表妹( Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ11、Ⅲ14)發(fā)病年齡均為30余歲，現(xiàn)年30～40歲，其中Ⅲ8與Ⅲ10為近親結(jié)婚，其子為Ⅳ11，5歲發(fā)病，11歲死亡；Ⅲ8與Ⅲ10離婚后，Ⅲ10再婚育Ⅳ13、14。先證者表侄Ⅳ12，8歲發(fā)病，13歲死亡。第五代尚未發(fā)現(xiàn)患者。家系中患者的病情嚴(yán)重程度不一，但均主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、深感覺障礙、舌肌震顫、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、突眼及眼震，病程后期伴有認(rèn)知功能障礙，且有明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象(圖3、表1)。

注：□：正常男性；■：男性患者；○：正常女性；●：女性患者；↗：先證者；/：死亡者 圖3 患者家系圖譜

表1 不同親代發(fā)病情況

本次研究共收集家系成員44人的臨床信息，根據(jù)疾病的遺傳模式分析及成員的知情同意，共收集10位家系成員血液行基因檢查。其中，第Ⅱ代家系成員1位(即Ⅱ1)，無臨床表現(xiàn)，基因檢測ATXN3(CAG)拷貝數(shù)為9。第Ⅲ代家系成員共7位，4位為患者(Ⅲ4、Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ11)，有臨床癥狀，其基因檢測結(jié)果提示致病基因ATXN3(CAG)拷貝數(shù)為64～67；其余3位(Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ7)基因檢測ATXN3(CAG)拷貝數(shù)正常，分別為20、9、22。第Ⅳ代家系成員共2名(Ⅳ13、Ⅳ14)，目前均無癥狀，為無癥狀致病基因攜帶者，基因檢測結(jié)果提示致病基因ATXN3(CAG)拷貝數(shù)分別為70、68次(表2)。

表2 本家系患者及攜帶者臨床表現(xiàn)、體格檢查、基因檢查一覽表

2 討論SCAs是一組神經(jīng)遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，以平衡障礙、共濟(jì)失調(diào)及言語含混為臨床特征。目前，已發(fā)現(xiàn)有47個(gè)SCAs亞型，其中35個(gè)致病基因已明確。由于A致病基因的CAG重復(fù)序列持續(xù)擴(kuò)增突變，其基因編碼產(chǎn)物多聚谷氨酰胺增多，在神經(jīng)組織內(nèi)異常聚集，從而引發(fā)疾病[1]。目前報(bào)道的中國SCA患者中，SCA3亞型是最常見的一種，超過50%[2]。

SCA3臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，主要有共濟(jì)失調(diào)，眼球運(yùn)動(dòng)障礙、錐體束征、錐體外系征、肌萎縮、視神經(jīng)萎縮、帕金森、周圍神經(jīng)病、言語不清和癡呆等表現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為4型。本家系患者主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，眼球運(yùn)動(dòng)障礙、突眼、錐體束征、錐體外系征、言語不清和癡呆。第二代及第三代發(fā)病時(shí)間基本在30～40歲，死亡時(shí)間在50～60歲，病程進(jìn)展相對緩慢，但遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象十分明顯，其第四代發(fā)病基本上為6～9歲發(fā)病，病程進(jìn)展快，13歲左右死亡。其臨床表現(xiàn)符合Ⅰ型及Ⅱ型混合型。

據(jù)報(bào)道，在不同種族、不同地區(qū)SCA3患者臨床表現(xiàn)有不同特點(diǎn)，致病基因ATXN3(CAG)重復(fù)次數(shù)存在差異。國外最低重復(fù)次數(shù)為45次，而國內(nèi)為43次。目前重慶報(bào)道漢族本病ATXN3(CAG)重復(fù)次數(shù)為56～71次[3]。但土家族人該病發(fā)病特征及基因特點(diǎn)未見報(bào)道。一項(xiàng)針對貴州土家族15個(gè)STR基因座多態(tài)性研究報(bào)道認(rèn)為，貴州土家族與湖北土家族基因最近，與同省漢族較近，表明土家族與其他民族基因仍存在差異。本家系為土家族家系，家系中Ⅰ、Ⅱ代均與土家族通婚，Ⅲ代中僅Ⅲ13、Ⅲ14與漢族通婚，余均與土家族通婚。Ⅳ代中，Ⅳ4、Ⅳ8與漢族通婚，Ⅳ5、Ⅳ9及Ⅳ15均與土家族通婚。家系患者ATXN3(CAG)重復(fù)次數(shù)為64～70次，健存患者中均為高拷貝數(shù)，拷貝數(shù)均>64，均符合SCA3診斷標(biāo)準(zhǔn)〔ATXN3(CAG)拷貝數(shù)>44〕，是否與土家族民族特征有關(guān)，尚待更多家系及患者基因分析和研究以闡明。本家系不同親代患者該致病基因重復(fù)拷貝數(shù)有逐漸增加趨勢，且臨床上也可見Ⅲ代發(fā)病年齡較Ⅱ代患者發(fā)病年齡更早，病情更嚴(yán)重，提示遺傳早現(xiàn)，其原因?yàn)棰蟠撝虏』蚩截悢?shù)更高。Ⅳ13目前10歲，Ⅳ14目前13歲，尚無癥狀，但其ATXN3(CAG)重復(fù)次數(shù)分別為70、66次，其無癥狀可能與其未到發(fā)病年齡有關(guān)，可隨訪觀察。ATXN3(CAG)重復(fù)次數(shù)<44次家族成員及其后代均未患病。Ⅱ7因親屬部同意未能檢測基因，對其進(jìn)行了遺傳風(fēng)險(xiǎn)咨詢及生育指導(dǎo)，囑其生育后代之前應(yīng)進(jìn)行本家系中發(fā)現(xiàn)的致病基因驗(yàn)證，以最大程度避免家系內(nèi)類似病例的發(fā)生。

目前SCA尚缺乏有效治療手段，使用加巴噴丁等藥物治療及康復(fù)理療僅可部分緩解患者的癥狀及改善生活質(zhì)量。近年來，對該病遺傳學(xué)和病理機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)了可減緩疾病進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)。潛在靶點(diǎn)的治療方法可以分為針對下游毒性產(chǎn)物效應(yīng)的藥物治療、基因治療和干細(xì)胞替代治療，仍需進(jìn)一步研究。

志謝：感謝重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)疾病診治中心鐘敏博士對本家系調(diào)查研究的指導(dǎo)。