吳瑞鵬 柴冰燕 胡小娟 谷成 任占宏 馮斌 高福林 張毅 顏克松

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種自身免疫性炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，好發(fā)于中青年，全世界有230萬人患有MS[1]。一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，MS患者的預(yù)期壽命與一般人群相比縮短了近7年[2]，其死亡率幾乎達(dá)一般人群的3倍[3]。有研究表明，與普通人群相比，MS患者過早死亡的風(fēng)險顯著增加[4]，并且有研究進(jìn)一步證明了MS患者的自殺發(fā)生率高于普通人[5]。也有研究表明，在過去50年中，MS相對于一般人群的超額死亡率并沒有變化[6]。同時，MS患者的自殺率(suicide rate ratio，SRR)與一般人群相似甚至更低[7]。由于不同地區(qū)的MS患者自殺或死亡率等有所差別，所以我們通過Meta分析進(jìn)行結(jié)果匯總分析，以期更全面地探討MS的死亡率及其原因。

1 材料和方法

該研究是根據(jù)PRISMA(系統(tǒng)評價和Meta分析的首選報告表)方案[8]和Cochrane手冊[9]設(shè)計的。

1.1 檢索策略在Pubmed、Embase、Web of Science和the Cochrane Library圖書館4個數(shù)據(jù)庫檢索，檢索時限是從建庫至2020-02-29。檢索關(guān)鍵詞：“multiple sclerosis”，“disseminated sclerosis”，“MS”，“standardized mortality ratio”，“SMR”，“mortality”。兩名研究人員獨立完成了文獻(xiàn)的篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為MS的患者，在隨訪期間將患者死亡作為主要結(jié)局指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)形式為標(biāo)準(zhǔn)化死亡率(standardized mortality ratio，SMR)和SRR，若原始研究中未報告，則通過聯(lián)系作者獲得；(2)研究設(shè)有對照組；(3)僅納入英文發(fā)表的原始研究，包括隊列研究、病例對照研究及橫斷面研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究數(shù)據(jù)不完整；(2)研究對象僅有女性或男性；(3)會議摘要、評論、個案分析或信件；(4)動物實驗；(5)無可信區(qū)間。

1.3 數(shù)據(jù)提取和評估研究質(zhì)量按照Cochrane手冊提取每項納入研究的信息?；拘畔ǎ旱谝蛔髡?、國家、出版年份、研究類型、病例總數(shù)、死亡人數(shù)、平均隨訪時間等。主要結(jié)果指標(biāo)：MS患者的SMR或SRR。兩名研究人員從每項納入的研究中獨立地篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。若存在分歧，與第三位研究人員討論達(dá)成一致，以確保提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚工具和紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[10]評估了納入研究的質(zhì)量。NOS量表評分滿分為9分，具體包括：研究人群選擇(4分)、可比性(2分)、暴露評價或結(jié)果評分(3分)，NOS量表評分≥5分為中-高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。主要結(jié)局指標(biāo)形式為SMR和SRR及其相應(yīng)的95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。納入研究之間的異質(zhì)性通過定量I2檢驗聯(lián)合定性Cochrane Q檢驗進(jìn)行評估(α=0.1作為檢驗標(biāo)準(zhǔn))。當(dāng)P>0.1且I2≤50%時，認(rèn)為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model，F(xiàn)EM)，若P< 0.1且I2>50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性顯著，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects models，REM)，并分析異質(zhì)性來源。納入研究的發(fā)表偏倚通過漏斗圖法進(jìn)行評估。如果漏斗圖在視覺上對稱或P>0.05，則表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。使用敏感性分析評估結(jié)果的穩(wěn)定性，若每個研究的效應(yīng)量均在95%CI范圍內(nèi)(0.89～1.03)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好；若逐項排除每項研究，研究結(jié)果沒有顯著波動，表明結(jié)果穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 研究特點通過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫總共獲得1408篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)451篇，閱讀文題和摘要初篩后去除文獻(xiàn)526篇，閱讀全文復(fù)篩去除文獻(xiàn)273篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)134篇，包括16篇個案分析，23篇只研究了女性，19篇無主要結(jié)局指標(biāo)SMR，25篇無隨訪研究，13篇結(jié)局指標(biāo)不全或不明確及38篇無可信區(qū)間的文獻(xiàn)，共24篇文獻(xiàn)納入Meta分析[2-5，7，11-29]。經(jīng)質(zhì)量評價，納入研究的質(zhì)量均為中高質(zhì)量研究。24項研究中共納入患者153 013例，有19項研究結(jié)局指標(biāo)含SMR，17項研究結(jié)局指標(biāo)含SRR，12項研究結(jié)局指標(biāo)含SMR與SRR，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入關(guān)于MS患者SMR研究的基本信息

2.2 MS的SMR納入的24項原始研究中有19項研究結(jié)局指標(biāo)含SMR，共90 517例MS患者，本研究中，I2> 50%，P<0.001，具有顯著異質(zhì)性，使用REM模型進(jìn)行分析，需進(jìn)一步探索異質(zhì)性來源。總SMR為2.58〔95%CI(2.42～2.76)，I2= 81.6%，P=0.00〕，具體見圖1。男性SMR為2.24〔95%CI(1.98～2.52)，I2=76.4%，P=0.00〕，具體見圖2。女性SMR為2.41〔95%CI(2.13～2.73)，I2= 89.3%，P=0.00〕，具體見圖3。亞組分析顯示MS患者的SMR中基于人群研究的SMR 2.92〔95%CI(2.83～3.01)，I2=20.0%，P=0.25〕略大于隊列研究的SMR 2.21〔95%CI(1.90～2.56)，I2=81.4%，P=0.00〕。MS確診時SMR 為2.68〔95%CI(2.49～2.88)，I2=71.3%，P=0.01〕，其異質(zhì)性高于MS首次發(fā)病時SMR 2.93〔95%CI(2.85～3.02)，I2=16.2%，P=0.30〕的異質(zhì)性。此外，國際疾病分類小組(ICD)和死因登記兩種不同的死因登記方式不是產(chǎn)生異質(zhì)性的來源。因此，基于人群的研究類型和MS確診時間可能是異質(zhì)性的來源。敏感性分析顯示，19項研究中兩項前瞻性隊列研究相對偏離效應(yīng)量，可能是異質(zhì)性的來源，分別是瑞典Brenne等[12]的和英國Manouchehrinia等[6]的研究(圖4)。

注：MS：多發(fā)性硬化；SMR：標(biāo)準(zhǔn)化死亡率 圖1 MS患者SMR森林圖

注：MS：多發(fā)性硬化；SMR：標(biāo)準(zhǔn)化死亡率 圖2 男性MS患者SMR森林圖

注：MS：多發(fā)性硬化；SMR：標(biāo)準(zhǔn)化死亡率 圖3 女性MS患者SMR森林圖

注：MS：多發(fā)性硬化；SMR：標(biāo)準(zhǔn)化死亡率；每個○表示在本Meta分析中去除其對應(yīng)研究時其余研究合并的效應(yīng)量，○在95%可信區(qū)間范圍(0.89～1.03)內(nèi)，表明其對應(yīng)的研究對Meta分析的結(jié)果無明顯影響，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好 圖4 MS患者SMR敏感性分析圖顯示：瑞典Brenne等[12]和英國Manouchehrinia等[6]兩項前瞻性隊列研究相對偏離效應(yīng)量，可能是異質(zhì)性的來源

2.3 MS患者全因死亡的亞組分析17項包含SRR的研究中共納入145 150例患者。使用REM分析，結(jié)果顯示自殺率增加與MS首次發(fā)病有關(guān)，其SRR 1.64〔95%CI(1.37～1.96)，I2= 81.7%，P=0.00，具體見圖5〕。

24篇文獻(xiàn)中12項研究報告了MS患者癌癥的SMR，為1.15〔95%CI(0.98～1.50)，I2=93.7%，P=0.00〕，12項研究報告了MS患者心血管疾病SMR，為1.49〔95%CI(1.27～1.74)，I2=89.6%，P=0.00〕，10項研究報告了感染和呼吸系統(tǒng)疾病的SMR，為4.40〔95%CI(2.97～6.51)，I2=95.7%，P=0.00〕，以及其他死亡原因的SMR，為2.13〔95%CI(1.30～3.49)，I2=83.9%，P=0.00〕。

注：MS：多發(fā)性硬化；SRR：自殺率 圖5 MS患者的SRR森林圖

2.4 發(fā)表偏倚MS患者中SMR的倒漏斗圖大致呈對稱分布，表明結(jié)果受發(fā)表偏倚影響較小，可信度較高(圖6)。

注：MS：多發(fā)性硬化；SMR：標(biāo)準(zhǔn)化死亡率 圖6 MS患者SMR漏斗圖

3 討論

MS患者的SMR約是一般人群的3倍，自殺風(fēng)險是普通人群的1.64倍。研究發(fā)現(xiàn)，MS患者的預(yù)期壽命比正常人群平均縮短了7～14年[30]。MS患者的自殺風(fēng)險高于一般人群，這可能與MS患者抑郁癥的高患病率有關(guān)[31]。30%的MS患者有自殺傾向，但未接受過任何形式的心理治療[31]。本研究結(jié)果顯示，可能導(dǎo)致MS患者死亡率增加的主要危險因素包括感染、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病及自殺，但不包括癌癥，這可能與癌癥本身的高死亡率有關(guān)[32]。這與2020年Kingwell等[33]基于人群的研究結(jié)論大致相符，MS患者的感染(泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和敗血癥)、自殺、心血管疾病和事故是導(dǎo)致死亡風(fēng)險顯著增加的原因，且之后截至2022年再無基于人群的相關(guān)研究。此外，本研究結(jié)果顯示MS女性患者的自殺率可能高于男性(SRR 1.74 比 1.54，P<0.05)。一項研究表明，患有MS的年輕女性抑郁癥發(fā)病率較正常人高，從而間接導(dǎo)致女性自殺風(fēng)險相對較高[34]，這可能有助于解釋女性MS患者的死亡率較高的原因。本研究還顯示，MS患者首次發(fā)病時的SMR高于確診時的SMR(2.93比2.68，P<0.05)?，F(xiàn)有研究表明MS患者在發(fā)病第一年易罹患較嚴(yán)重的抑郁癥，而抑郁癥與自殺風(fēng)險增加存在相關(guān)性[29]，這與本研究相一致。因此，MS患者總生存率降低，死于心血管、呼吸道疾病和傳染病以及自殺的風(fēng)險增加，這一點在過去幾十年里似乎沒有改變[35]。

健康問題可以在生命的各個階段表現(xiàn)出來，因此進(jìn)行長期隨訪可以獲得較高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。既往的薈萃分析僅探討了MS患者的自殺率，并未考慮到隨訪的問題[6]，與之相比，本研究有超過半數(shù)研究是基于人口發(fā)病率的長期隨訪，這增加了結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)的可能性以及數(shù)據(jù)的完整性和有效性，而且本研究研究樣本量較大，共涉及153 013例患者。這項薈萃分析采用SMR的形式來代表MS患者的死亡率，其優(yōu)勢為不受調(diào)查人群的年齡和性別分布的影響。

當(dāng)然，本研究也存在一些不足：(1)在大多數(shù)情況下，臨床上負(fù)責(zé)完成死亡證明表的醫(yī)生不是患者最初的治療醫(yī)生。這可能導(dǎo)致關(guān)于患者病史的相關(guān)臨床信息不全[36]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來從首次發(fā)病到確診MS的時間滯后性有所減少[34]。因此，早期研究中MS的發(fā)病率可能在首次發(fā)病時被低估。(2)在這項研究中，幾乎所有病例都來自經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家，如美國、加拿大、英國等，沒有亞洲或其他國家的死亡報告，此結(jié)果是否適用于亞洲人群仍需進(jìn)一步探討。

綜上，本研究經(jīng)薈萃分析顯示，MS患者總SMR和SRR均高于普通人群，MS患者的SMR約為普通人群的3倍，其中感染、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病及自殺可能是導(dǎo)致其死亡率增加的主要危險因素；MS患者的SRR約為普通人群的1.6倍，且MS女性患者的自殺率可能高于男性。提示在疾病的不同時期重視MS患者并發(fā)癥的管理，及時調(diào)整治療計劃，有助于提高生命質(zhì)量、可能延緩預(yù)期壽命。因此，在未來的研究中，可以結(jié)合行政和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步探索MS死亡患者的一些因素，以便提供更精準(zhǔn)的臨床數(shù)據(jù)。