馬學(xué)竹 王妙然 李秋艷△

心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)為各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段，是由于各種原因?qū)е滦氖页溆蛏溲芰κ軗p所致的一組復(fù)雜臨床綜合征。研究表明，中國(guó)心衰患者住院病死率為4.1%[1]，由于此病的患病率與年齡正相關(guān)，隨著老齡化時(shí)代的到來(lái)，預(yù)計(jì)未來(lái)20年此病的患病率將增加25%[2]。目前西醫(yī)治療主要以“金三角”治療方案為基礎(chǔ)，取得了一定療效，但病死率仍居高不下。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心衰病機(jī)可用“虛”“瘀”“水”概括，辨屬本虛標(biāo)實(shí)證，發(fā)病以心氣虧虛為本，以益氣、活血、利水為其治療大法。保元湯是治療心肺氣虛、血瘀飲停之心衰的經(jīng)典方，方劑源自明朝魏直的《博愛(ài)心鑒》，該方由人參、肉桂、黃芪、甘草以及生姜組成，具有益氣活血利水的功效。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)保元湯加減治療氣虛血瘀型慢性心衰的療效，為今后臨床實(shí)踐提供更多的循證支撐。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷：符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[3]慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按NYHA分級(jí)。中醫(yī)診斷：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]心力衰竭中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，氣虛血瘀型：主癥為胸悶、氣短、乏力、動(dòng)輒加重；次癥為面色蒼白、自汗、健忘、失眠多夢(mèng)、舌淡、脈細(xì)弱或結(jié)代。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為保元湯加減治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)言限制為中文和英文；②對(duì)照組給予符合慢性心力衰竭治療指南的西藥治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用保元湯加減。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn)；②無(wú)明確診療標(biāo)準(zhǔn)，組間均衡性差，或單組樣本量<10例；③試驗(yàn)療程不足；④原始數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)；⑤合并其他如精神病史等；⑥已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)總有效率、次要指標(biāo)為治療前后LVEF、NT-proBNP、BNP、中醫(yī)證候積分比較、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表、左室舒張末期內(nèi)徑大小LVEDd(mm)、左心室左軸縮短率LVFS、左室收縮末期內(nèi)徑大小LVEDs(mm)、日尿量以及不良反應(yīng)和安全性。療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中療效標(biāo)準(zhǔn)判定?？傆行?(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%

1.4 檢索策略依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)制定保元湯加減治療慢性心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的檢索策略[5]，電子檢索CNKI、WanFangData、VIP、PubMed、CBM、Cochrane Library、EMBASE中相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索中醫(yī)藥相關(guān)期刊與灰色文獻(xiàn)。檢索時(shí)間截至2021年1月。

中文檢索詞為“保元湯”“保元丹”“參芪湯”“參芪飲”“保心湯”“氣虛血瘀”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞為“Baoyuan decoction”“Qi deficiency and blood stasis”“Heart failure”“Chronic Heart Failure”“RCTs”。采取主題詞檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)2位評(píng)價(jià)者嚴(yán)格納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀標(biāo)題、摘要，初步排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文確定納入文獻(xiàn)，按制定好的數(shù)據(jù)資料提取表提取文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用改良Jadad量表評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，記分為1～7分(其中4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，排除0分文獻(xiàn)，最終剩余文獻(xiàn)為納入文獻(xiàn))[5]。2位評(píng)價(jià)者如存在分歧，討論亦不能決定者，由第3位評(píng)價(jià)者協(xié)助裁定。

1.6 資料提取所有文獻(xiàn)資料使用Noteexpress 3.2.0、Excel創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表，主要包括一般賢料如文章標(biāo)題、第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表日期和統(tǒng)計(jì)來(lái)源，干預(yù)、對(duì)照措施如治療方案、療程，結(jié)局指標(biāo)如總有效率、LVEF、NT-proBNP、BNP療效對(duì)比等，以及不良反應(yīng)情況登記。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及95%CI進(jìn)行分析，連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢出結(jié)果初檢得到112篇文獻(xiàn)。剔重后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要剩余54篇，篩除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)28篇，最終納入26篇文獻(xiàn)[6-31]，依據(jù)進(jìn)行Jadad量表質(zhì)量評(píng)分。具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究特點(diǎn)最終納入26項(xiàng)研究，共1857例樣本，其中治療組936例、對(duì)照組921例，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組為在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合保元湯加減。納入的26篇文獻(xiàn)中均采用了隨機(jī)分組，但部分文獻(xiàn)未進(jìn)行詳細(xì)描述，1篇文獻(xiàn)[26]報(bào)道采用單盲，2篇文獻(xiàn)[16,21]報(bào)道了退出(失訪)情況，所有文獻(xiàn)均未報(bào)道分配隱藏，有3篇文獻(xiàn)評(píng)分為3分，8篇文獻(xiàn)評(píng)分為2分，其余評(píng)分為1分，均屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

表1 納入各研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率共24篇文獻(xiàn)[6-15，17-23，25-31]報(bào)道采取這一評(píng)價(jià)指標(biāo)，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)表明為同質(zhì)性(P=1.00,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示保元湯加減治療慢性心力衰竭可顯著提高臨床療效，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.76;95%CI:[2.84,4.98];P<0.00001)。見(jiàn)圖2。

圖2 總有效率(治療組VS對(duì)照組)

2.3.2 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)共納入16項(xiàng)研究[8,11,12,17-29]，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)表明為異質(zhì)性(P<0.00001,I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示保元湯加減治療慢性心力衰竭可提高患者左室射血分?jǐn)?shù)，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.88;95%CI:[5.46,6.30];P<0.00001)。見(jiàn)圖3。

圖3 左室射血分?jǐn)?shù)的增加(治療組VS對(duì)照組)

2.3.3 N-末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)共10項(xiàng)研究[6,7,11,15-17,21,22,24,27]對(duì)NT-proBNP進(jìn)行了評(píng)價(jià)，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)表明為異質(zhì)性(P<0.00001,I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.22;95%CI:[-0.37,-0.06];P=0.007)，此項(xiàng)提示保元湯能夠降低N-末端B型腦鈉肽水平。見(jiàn)圖4。

圖4 NT-proBNP值的降低(治療組VS對(duì)照組)

2.3.4 腦鈉利肽(BNP)的降低共9項(xiàng)研究[10,12,18-20,24,25,28,29]以BNP為結(jié)局指標(biāo)，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)存在異質(zhì)性(P<0.00001,I2=100%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型系統(tǒng)評(píng)價(jià)，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-151.66;95%CI:[-154.92,-148.40];P<0.00001)，結(jié)果提示保元湯能夠降低腦鈉利肽水平。見(jiàn)圖5。

圖5 腦鈉利肽(BNP)的降低(治療組VS對(duì)照組)

2.3.5 中醫(yī)證候積分5項(xiàng)研究[13，14，16，17，22]對(duì)中醫(yī)證候積分進(jìn)行了指標(biāo)評(píng)價(jià)，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.00001,I2=87%)，因董進(jìn)軍2020基線資料未描述有無(wú)可比性，其余4項(xiàng)研究均描述存在可比性，異質(zhì)性來(lái)源可能與此有關(guān)，排除董進(jìn)軍2020，后顯示各研究之間具有同質(zhì)性(P=0.22,I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型分析，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.12;95%CI:[-5.09,-3.15];P<0.00001)，結(jié)果提示保元湯可降低患者中醫(yī)證候積分，減輕患者相關(guān)臨床癥狀。見(jiàn)圖6、圖7。

圖6 中醫(yī)證候積分森林圖(治療組VS對(duì)照組)

圖7 中醫(yī)證候積分森林圖(治療組VS對(duì)照組)

2.3.6 明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表LiHFe評(píng)分共有5項(xiàng)研究[5,16,17,22,24]對(duì)心力衰竭生存質(zhì)量積分進(jìn)行了指標(biāo)評(píng)價(jià)，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.00001,I2=87%)，因董進(jìn)軍2020未描述2組基線資料是否具有可比性，其余4項(xiàng)研究均描述存在可比性，異質(zhì)性來(lái)源可能與此有關(guān)，排除董進(jìn)軍2020后，顯示各研究之間具有同質(zhì)性(P=0.75,I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.57;95%CI:[-8.71,-4.43];P<0.00001)，結(jié)果提示保元湯可改善患者生存質(zhì)量。見(jiàn)圖8、圖9。

圖8 心力衰竭生活質(zhì)量積分森林圖(治療組VS對(duì)照組)

圖9 心力衰竭生活質(zhì)量積分森林圖(治療組VS對(duì)照組)

2.3.7 左室舒張末期內(nèi)徑大小LVEDd(mm)共有3項(xiàng)研究[8，18，25]對(duì)LVEDd(mm)進(jìn)行了指標(biāo)評(píng)價(jià)，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.00001,I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.51;95%CI:[2.05,4.97];P<0.00001)，結(jié)果提示保元湯減少CHF患者左室舒張末內(nèi)徑優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.8 左心室左軸縮短率LVFS共有3項(xiàng)研究[23,25-26]對(duì)左心室左軸縮短率進(jìn)行了指標(biāo)評(píng)價(jià)，各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.02,I2=73%)，因白志冬2017治療療程為8周，另2項(xiàng)研究治療療程均為4周，異質(zhì)性來(lái)源可能與此有關(guān)，故排除白志冬2017，后顯示各研究之間具有同質(zhì)性(P=0.24,I2=28%)，因此采用固定效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.58;95%CI:[1.42,3.73];P<0.0001)。

2.3.9 左室收縮末期內(nèi)徑大小LVEDs(mm)共有3項(xiàng)研究[18,25,26]對(duì)左室收縮末期內(nèi)徑大小進(jìn)行了指標(biāo)評(píng)價(jià)，各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.0001,I2=89%)，因白志冬2017治療療程為8周，另2項(xiàng)研究治療療程均為1月,I2=0)，因此采用固定效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.67;95%CI:[-4.31,-1.04];P=0.001)。

2.3.10 日尿量增加值共有2項(xiàng)研究[21，27]對(duì)日尿量增加值進(jìn)行了指標(biāo)評(píng)價(jià)，研究之間存在異質(zhì)性(P=0.15,I2=53%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=193.96;95%CI:[92.86,295.05];P=0.0002)。

2.3.11 發(fā)表偏倚分析為了檢驗(yàn)本研究評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚，做漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，無(wú)偏倚時(shí)，其圖形呈對(duì)稱(chēng)的倒置漏斗狀。對(duì)研究達(dá)24篇[6-15,17-23,25-31]的總有效率的效應(yīng)值繪制漏斗圖，結(jié)果顯示圖形分布不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖10。對(duì)16篇[8,11,12,17-29]左室射血分?jǐn)?shù)的效應(yīng)值繪制漏斗圖，結(jié)果顯示圖形分布不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表性偏倚。見(jiàn)圖11。

圖10 總有效率漏斗示意圖

圖11 左室射血分?jǐn)?shù)漏斗示意圖

2.4 納入研究的安全性試驗(yàn)特征納入的26篇文獻(xiàn)中，僅7篇[6，7，12，13，17，19，22]進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)。其中6篇[6，7，12，13，19，22]文獻(xiàn)報(bào)道了無(wú)不良反應(yīng)，1篇[17]文獻(xiàn)詳細(xì)記錄了不良反應(yīng)并做了具體說(shuō)明，治療組和對(duì)照組均發(fā)生干咳、低鉀血癥，對(duì)照組還發(fā)生頭痛，治療組發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，2組不良反應(yīng)均在停藥或藥物減量后消失，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

慢性心力衰竭具有較高的住院率和病死率，盡管指南推薦長(zhǎng)期應(yīng)用“金三角”方案以改善臨床癥狀、延緩心衰進(jìn)展，但大劑量利尿劑應(yīng)用致抵抗、生存質(zhì)量下降等問(wèn)題仍是治療的難點(diǎn)。共識(shí)指出，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上合理加用中藥在改善慢性心衰患者臨床癥狀體征、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐量、改善心功能、提高生活質(zhì)量、減少住院率甚至改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后方面具有明顯的療效和優(yōu)勢(shì)[32]。保元湯作為治療氣虛血瘀的經(jīng)典處方，由人參、黃芪、甘草、肉桂以及生姜5味中藥組成，氣行則血行，方中君藥黃芪、人參可補(bǔ)益元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺，少火生氣，臣以肉桂溫補(bǔ)元陽(yáng)，佐以甘草、生姜益氣溫中、調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)氣助血行之功，藥理研究表明，本方具有興奮中樞、強(qiáng)心的作用，在臨床上對(duì)氣虛血瘀型慢性心衰患者具有較好的效果。

本次評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)均從建庫(kù)截至2021年1月。結(jié)果表明，西醫(yī)常規(guī)治療慢性心力衰竭基礎(chǔ)上加用保元湯及其加減方在提高臨床療效、增加左室射血分?jǐn)?shù)、降低NT-proBNP和BNP水平、減輕臨床癥狀、提高生存質(zhì)量方面優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，在左室舒張末期內(nèi)徑減少值、左心室左軸縮短率、左室收縮末期內(nèi)徑大小、日尿量增加值方面較對(duì)照組差異也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能進(jìn)一步提高氣虛血瘀型慢性心力衰竭的臨床療效。但是，本研究納入的保元湯加減治療心衰的RCT文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，主要原因是各納入研究多為小樣本研究，方法學(xué)上，納入文獻(xiàn)均未使用分配隱藏，RCT證據(jù)僅是文中提及“隨機(jī)”或“隨機(jī)數(shù)字表”，盲法和退出(失訪)的報(bào)道較少。本研究未檢索到英文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，考慮與中藥湯劑在國(guó)外應(yīng)用較少有關(guān)。這些都可能導(dǎo)致漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，使本研究結(jié)果的推廣受到一定限制。今后，仍需開(kāi)展高質(zhì)量的RCTs來(lái)評(píng)估保元湯治療心衰的療效和安全性。采用國(guó)際公認(rèn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范診療措施，將不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期隨訪詳細(xì)記錄，以便對(duì)保元湯治療氣虛血瘀型慢性心力衰竭的整體療效提供更多循證支持。