閆威威 董思琴 汪華學(xué)

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是循環(huán)中紅細胞體積除以平均紅細胞體積的標準差，是紅細胞異質(zhì)性的定量表達[1]。近年來，有研究[2-3]認為RDW升高可能與炎性生物標志物及氧化應(yīng)激有關(guān)。而炎癥介質(zhì)與氧化應(yīng)激過程在膿毒癥的病理生理過程中起重要作用，由此不難想象RDW在膿毒癥診斷、治療及其預(yù)后評估中可能具有潛在臨床意義。有報道[4]顯示，膿毒癥患者入院時的RDW與28 d死亡率相關(guān)。紅細胞分布寬度與血小板計數(shù)比值(red blood cell distribution width to platelet count ratio，RPR)是一種新穎而簡單的炎癥標志物[5]，異常的RPR可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等過程相關(guān)。近年來，多項研究[6-9]指出RPR在急性胰腺炎、重癥燒傷、小兒膿毒癥、癌癥和心血管系統(tǒng)疾病中具有潛在研究價值，僅有少量文獻報道其與成人膿毒癥之間的關(guān)系。本研究旨在探討入院24 h內(nèi)的RPR與成人膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2018年10月至2020年10月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的150例膿毒癥患者病案資料進行回顧性分析。納入標準：①病案資料完整；②病例符合Sepsis 3.0診斷標準[10]；③年齡≥18歲；④住院時間>24 h。排除標準：①既往確診患有血液系統(tǒng)疾病的患者；②合并有腫瘤或正在進行放化療的患者；③年齡<18歲；④住院時間不足24 h者。根據(jù)患者入院后90 d內(nèi)是否存活分為非死亡組與死亡組；根據(jù)RPR最佳臨界值(cut-off值=0.111)將患者分為低RPR組和高RPR組。

1.2 方法 記錄入組患者年齡、性別、住院時間、主要基礎(chǔ)疾病、感染部位、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)、是否行機械通氣和連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)及患者預(yù)后情況等一般臨床指標。記錄入院時患者血常規(guī)指標：白細胞計數(shù)(white blood cells，WBC)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、紅細胞計數(shù)(red blood cells，RBC)、紅細胞分布寬度(RDW)、血小板計數(shù)(platelets，PLT)，計算RPR值，RPR=RDW/PLT；血生化指標：肌酐(creatinine，Cr)、白蛋白(albumin，ALB)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標比較 死亡組住院時間、APACHE Ⅱ評分、PCT、RDW、RPR等指標均高于非死亡組組(P<0.05)，外周血PLT、ALB均低于非死亡組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 非死亡組與死亡組臨床特點及實驗室指標比較

2.2 多因素Cox回歸分析 以生存狀態(tài)為因變量(死亡=1，非死亡=0)，以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的7個因素(RDW、PLT、RPR、APACHE Ⅱ評分、ALB、PCT、住院時間)作為協(xié)變量，納入多因素Cox回歸模型分析，變量賦值見表2。采用向后-條件參數(shù)估計似然比檢驗回歸法進行Cox回歸分析，結(jié)果顯示高RPR、高RDW、高APACHE Ⅱ評分與低白蛋白血癥是膿毒癥患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值表

表3 膿毒癥患者死亡的獨立危險因素

2.3 ROC曲線結(jié)果 以膿毒癥患者死亡為狀態(tài)變量，以RPR為檢驗變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示RPR、RDW及APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測的AUC=0.788(95%CI：0.716～0.861)，按照約登指數(shù)最大法確定RPR最佳臨界值，當(dāng)約登指數(shù)為0.474時，RPR的最佳臨界值為0.111，靈敏度為75.3%，特異度為72.1%。見圖1。

圖1 RPR對膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測的ROC曲線

2.4 高RPR組與低RPR組28 d生存曲線分析 將膿毒癥患者存活時間作為時間變量，住院及隨訪期間發(fā)生死亡作為結(jié)局變量(1=死亡，0=非死亡)，采用Kaplan-Meier法比較兩組28 d生存情況，結(jié)果顯示高RPR組28 d生存率低于低RPR組，Log-rank檢驗(χ2=34.059，P<0.05)。見圖2。

圖2 高RPR組與低RPR組28 d生存曲線

3 討論

膿毒癥是由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。膿毒癥患者的臨床結(jié)局主要取決于宿主因素、循環(huán)功能不全后的再灌注恢復(fù)、抗生素的使用時間和器官功能障礙情況等[11]。雖然抗生素及重癥醫(yī)學(xué)在不斷進步，但膿毒癥的死亡率仍居高不下。新的拯救膿毒癥運動(surviving sepsis campaign, SSC)指南[12]強調(diào)，膿毒癥患者入院1 h內(nèi)的管理非常重要，但膿毒癥的早期診斷并不容易。目前,診斷膿毒癥的金標準仍舊是病原學(xué)標本培養(yǎng)，但有其不足之處，包括培養(yǎng)周期長、高成本和假陰性率高，使其在臨床應(yīng)用中有一定的局限性[13]。臨床常用的CRP、PCT等實驗室指標，在膿毒癥診斷、治療和預(yù)后均有一定意義[14-15]，但特異性低、診斷準確性欠佳、敏感性適中且成本高等。RPR作為一種新型炎癥標志物，只需要血常規(guī)結(jié)果即可計算得出，具有獲得快捷、簡單、成本低的優(yōu)點，已有研究[7]報道其在評估小兒膿毒癥預(yù)后方面有一定的價值，但有關(guān)成人膿毒癥與RPR關(guān)系的研究報道有限。

一項Meta分析[16]表明，外周血RDW升高與膿毒癥患者的死亡率密切相關(guān)，但其潛在機制目前尚不完全清楚，可能的潛在機制包括以下幾個方面：首先，有研究[17]發(fā)現(xiàn)RDW升高與CRP、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)Ⅰ和Ⅱ等有關(guān)，提示RDW可能反映炎癥反應(yīng)的存在，炎癥因子的變化導(dǎo)致骨髓抑制及鐵代謝失調(diào)，進而使紅細胞生成及代謝異常；其次，膿毒癥患者內(nèi)環(huán)境中的高氧化應(yīng)激狀態(tài)會抑制紅細胞成熟，使幼稚紅細胞釋放到外周循環(huán)量增加[18]，從而導(dǎo)致RDW升高；再次，在膿毒癥病理生理過程中，紅細胞膜的糖蛋白和離子通道會改變，從而導(dǎo)致紅細胞膜功能的改變[19]；最后，RDW升高可能與營養(yǎng)不良和急性腎功能不全[20]等密切相關(guān)，而后者是膿毒癥的常見并發(fā)癥。由此可見， RDW升高可能是膿毒癥發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激過程、營養(yǎng)不良及急性腎功能不全等病理生理的綜合反映，這些不良的病理過程在膿毒癥發(fā)病過程中可能單一或同時存在。

PLT除在機體止血(粘附和聚集)過程中起重要作用外，還被公認為免疫反應(yīng)的重要參與者。PLT是炎癥的載體，在急性和慢性炎癥中會加重血管和組織損傷[21-22]。在抗炎、保護血管和修復(fù)組織方面也發(fā)揮著重要作用。PLT與血管內(nèi)皮細胞的這種特殊關(guān)系，被認為與膿毒癥相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)[23]。研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，約有20%～70%的膿毒癥患者伴有血小板減少[24]。評分將血小板計數(shù)作為核心參數(shù)，血小板計數(shù)降低與膿毒癥患者的不良結(jié)局密切相關(guān)，通常用于對患者進行分層，膿毒癥是血小板減少癥的危險因素。也有研究[27]發(fā)現(xiàn)，危重癥患者入院時血小板減少程度與更差的預(yù)后相關(guān)。鑒于上述，RDW升高與PLT降低與膿毒癥患者預(yù)后密切相關(guān)，可以作為膿毒癥生物標志物。因此，可以通過聯(lián)合RDW與PLT 2種生物標志物計算得出的RPR值評估膿毒癥患者的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組與非死亡組外周血CPR水平接近，而死亡組患者外周血PCT水平高于非死亡組，這與Yunus等[28]研究結(jié)果相符，相較于CRP，PCT預(yù)測膿毒癥預(yù)后更敏感，但單獨的PCT指標價值有限，需要與其他生物標志物聯(lián)合。本研究多因素Cox回歸分析顯示，高RPR是膿毒癥患者死亡的危險因素，通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者外周血RPR對膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測有較高的準確性(AUC=0.788)。Kaplan-Meier曲線結(jié)果示，高RPR組28 d生存率低于低RPR組?？梢?，通過血常規(guī)中的RDW和PLT 2項指標計算得來的RPR值，可以作為一項簡單、快捷、廉價的有效指標，應(yīng)用于膿毒癥患者的死亡風(fēng)險評估及預(yù)后判斷。

綜上所述，入院24 h內(nèi)外周血RPR值可以做為膿毒癥患者預(yù)后的評估指標。然而，本研究作為一項回顧性研究，不可避免地存在潛在選擇偏倚和混雜偏倚；此外，本研究僅收集入院后24 h內(nèi)的RPR值，缺乏對基線水平和RPR值持續(xù)波動的動態(tài)分析，且樣本量有限，尚需要前瞻性、多中心、大樣本研究進一步證實RPR與成人膿毒癥預(yù)后的相關(guān)性及其評估價值。