許林林 劉 倫 邰曉鵬 崔學(xué)艷

1. 泰安市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東泰安 271000；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）藥學(xué)部，山東濟(jì)南 250014

抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中患者嚴(yán)重血管事件的發(fā)生風(fēng)險，指南［1-2］也明確推薦對非心源性栓塞性缺血性腦卒中，給予口服抗血小板藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生。但是，血小板減少的情況下如果繼續(xù)給予抗血小板治療，可能增加出血風(fēng)險，缺血性卒中患者合并血小板減少時，臨床處理較為棘手。目前尚無針對缺血性卒中合并血小板減少患者抗血小板治療的大型研究，且指南中對此類患者的抗血小板治療無統(tǒng)一規(guī)定，臨床上針對該類患者抗血小板藥物的選擇和安全性尚缺乏經(jīng)驗。本文通過1例缺血性卒中合并血小板減少患者抗血小板治療的病例，分析臨床藥師如何協(xié)助醫(yī)生確定抗血小板治療方案，為該類患者抗血小板治療提供借鑒。

1 病例資料

1.1 基本信息

患者王××，男，61 歲，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，因“左側(cè)肢體活動不靈伴言語不清20 d”于2020年9月13日入院。家屬自述患者20 d前因化學(xué)氣體（具體不詳）中毒后出現(xiàn)左側(cè)肢體活動不靈伴言語不清，不能獨自站立，左上肢不能抬離床面，伴飲水嗆咳，發(fā)病后曾于外院診斷為急性腦梗死，具體診治過程不詳，癥狀有所緩解，為系統(tǒng)診治至我院就診，門診以“腦梗死”收入神經(jīng)內(nèi)科。既往高血壓病病史10年，最高可達(dá)185/115 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），期間未規(guī)律服藥，血壓控制情況不詳；糖尿病病史3年，口服鹽酸二甲雙胍片（0.5 g，每日3 次）、阿卡波糖片（0.05 g，每日3 次）治療。有胃食管反流病病史，具體診治不詳，否認(rèn)冠心病及高脂血癥等慢性疾病病史。未發(fā)現(xiàn)藥物及食物過敏史。個人史、婚育史和家族史無特殊。有吸煙史30年，10支/d。否認(rèn)飲酒史。

1.2 治療經(jīng)過

入院時體溫36.4 ℃，脈搏98次/min，呼吸16次/min，血壓132/71 mmHg。神經(jīng)內(nèi)科查體：神志清，精神可，查體合作。右上肢肌力4 級，右下肢肌力5級，左上肢肌力0 級，左下肢肌力3 級，四肢肌張力正常。左側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗不能完成，左側(cè)肢體淺感覺粗測減退，雙側(cè)Hoffmann征（-），腦膜刺激征（-）。輔助檢查：顱腦MRI示右側(cè)顳枕葉、右側(cè)丘腦及放射冠區(qū)多發(fā)急性期腦梗死。顱腦MRA 示顱腦動脈硬化伴右側(cè)大腦后動脈局限性狹窄。

入院當(dāng)天給予口服阿司匹林腸溶片（100 mg，每日1 次），阿托伐他汀鈣片（20 mg，每晚1 次），鹽酸二甲雙胍片（0.5 g，每日3 次），阿卡波糖片（0.05 g，每日3次）等治療。入院后第2日，患者血小板計數(shù)35×109L-1，糖化血紅蛋白5.7%。停用阿司匹林腸溶片，醫(yī)生給予骨髓穿刺術(shù)。入院后第4日，抗磷脂類抗體：抗心磷脂抗體-總2 RU/mL，抗β2糖蛋白1抗體10 RU/mL。凝血常規(guī)：凝血酶原時間11.7 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.01。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢驗：血小板計數(shù)36×109L-1。骨髓象提示，（1）粒系增生活躍，各階段比例及形態(tài)大致正常；（2）紅系增生活躍，中、晚幼紅細(xì)胞比例增高，形態(tài)大致正常。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常；（3）淋巴細(xì)胞比例減低，單核細(xì)胞比例及形態(tài)大致正常；（4）全片共計275個巨核細(xì)胞，分類25個巨核細(xì)胞，其中顆粒巨24個，產(chǎn)板巨1個，血小板少見。診斷為原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）。加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液（100 mL，靜脈滴注，每日1次）。入院后第7日，血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù)5.53×109L-1，紅細(xì)胞計數(shù)4.7× 1012L-1，血紅蛋白139 g/L，血小板計數(shù)62 × 109L-1。餐前血糖6.9 mmol/L。醫(yī)生向藥師咨詢該患者是否可以加用抗血小板藥物。臨床藥師根據(jù)患者血小板計數(shù)情況、腦梗復(fù)發(fā)的危險因素、患者出血風(fēng)險、藥物特點等，綜合國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)，建議加用硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，每日1次），同時給予雷貝拉唑鈉腸溶片（20 mg，每日1 次）治療，醫(yī)生與患者家屬溝通后采納建議。入院后第9 日，患者餐前血糖20.2 mmol/L，血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù)6.03 × 109L-1，紅細(xì)胞計數(shù)4.95×1012L-1，血紅蛋白145 g/L，血小板計數(shù)100×109L-1。凝血常規(guī)：凝血酶原時間10.7 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.91。因血糖顯著升高，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉并給予臨時胰島素降血糖治療。入院后第14 日血小板計數(shù)80 × 109L-1，血小板數(shù)量恢復(fù)后又減少，考慮與突然停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉有關(guān)，繼續(xù)給予醋酸潑尼松片（5 mg，每日1 次）治療。入院后第20 日，患者病情穩(wěn)定，左上肢肌力1 級，左下肢肌力3 級，右上肢肌力4級，右下肢肌力5級，四肢肌張力正常?；颊卟颓把?.3 mmol/L，血小板計數(shù)89 × 109L-1。于2020年10月4日順利出院，住院過程中患者未出現(xiàn)血栓、出血等不良事件。10月19 日患者門診復(fù)查，血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù)6.03×109L-1，紅細(xì)胞計數(shù)4.95×1012L-1，血紅蛋白145 g/L，血小板計數(shù)106 × 109L-1，給予醋酸潑尼松片（2.5 mg，每日1次）治療，囑其2 周后復(fù)查血小板計數(shù)、監(jiān)測血糖水平?；颊咧委熎陂g血小板計數(shù)變化情況見圖1。

圖1 患者治療期間血小板計數(shù)變化情況

2 討論

2.1 卒中合并血小板減少患者抗血小板治療的適宜性

患者老年男性，高血壓病病史10年，糖尿病病史3年，吸煙史30年。入院后診斷為急性腦梗死；腦動脈粥樣硬化；腦動脈狹窄；高血壓?。? 級很高危）；2型糖尿??；原發(fā)免疫性血小板減少癥。

抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中患者嚴(yán)重血管事件的發(fā)生風(fēng)險，推薦對非心源性栓塞性缺血性腦卒中，給予口服抗血小板藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生［1］。且對于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無禁忌證的腦缺血卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150 ～300 mg/d 治療，急性期后可改為預(yù)防劑量（50 ～300 mg/d），對不能耐受阿司匹林者，可考慮選擇用氯吡格雷等抗血小板治療［2］。

血小板減少定義為血小板計數(shù)低于正常低限，即在成人中＜150×109/L。血小板減少的嚴(yán)重程度可進(jìn)一步分為輕度［（100 ～150）× 109L-1］、中度［（50 ～99）×109L-1］和重度（＜50×109L-1）［3］。對于卒中合并血小板減少的患者，有缺血也有出血發(fā)生的可能，是否抗血小板治療需要進(jìn)行個體化評估。腦血管危險因素較多的患者容易發(fā)生缺血性卒中，當(dāng)合并血小板減少時，出血風(fēng)險增加，不建議給予抗血小板治療，但是在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等藥物后，如果血小板計數(shù)恢復(fù)，啟用抗血小板治療后并沒有發(fā)現(xiàn)大的出血事件［4］。因此，目前有研究者認(rèn)為對于免疫相關(guān)的血小板減少合并缺血性卒中患者，經(jīng)過激素等治療，一旦血小板大致正常，啟用抗血小板治療是必要的［5］。血小板計數(shù)≥50×109L-1是抗血小板治療較為安全的范圍，也有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，在血小板計數(shù)高于30×109L-1，且無活動性出血時，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥是相對安全的［6］。

ITP 是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數(shù)減少為主要特點。ITP患者接受藥物治療時血小板計數(shù)參考值［7-8］：單一抗血小板或抗凝治療為血小板計數(shù)≥（30 ～50）×109L-1；抗血小板聯(lián)合抗凝治療為血小板計數(shù)≥（50 ～70）×109L-1。需要強(qiáng)調(diào)的是，對于ITP 患者抗血小板治療的風(fēng)險評估，應(yīng)側(cè)重于對血小板功能的評價而不是僅看重血小板計數(shù)。應(yīng)用出血評分系統(tǒng)對ITP 患者出血情況及風(fēng)險評估，系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個部分。該患者年齡為61 歲，無皮下出血，無黏膜出血，無深部器官出血，且不伴有貧血及凝血障礙，出血評分為0分。

因此單純的血小板減少不能作為抗血小板藥物使用的羈絆?；谝陨衔墨I(xiàn)研究，結(jié)合患者的血小板計數(shù)情況及出血風(fēng)險，醫(yī)生和臨床藥師一致認(rèn)為在血小板計數(shù)為62×109L-1時給予患者抗血小板治療是適宜的。

2.2 卒中合并血小板減少患者抗血小板藥物的選擇

使用抗血小板藥物會增加出血發(fā)生的風(fēng)險，尤其是消化道出血。高血壓及加用抗血小板藥物也會增加ITP患者的出血風(fēng)險。

目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑、西洛他唑等［2］。應(yīng)用阿司匹林+雙嘧達(dá)莫較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風(fēng)險，同時二者在出血風(fēng)險和死亡風(fēng)險方面無明顯差別，但因頭痛而中斷用藥治療的，阿司匹林+雙嘧達(dá)莫組顯著高于氯吡格雷組［9］。西洛他唑在預(yù)防血管性事件發(fā)生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血風(fēng)險，但西洛他唑組相對于阿司匹林組停藥率高，頭痛、頭暈和心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生率較阿司匹林治療組高［2］。一項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，阿司匹林的顱外大出血比值比為1.69，與阿司匹林相比，氯吡格雷治療的消化道出血風(fēng)險較低，所以針對該患者選用出血風(fēng)險較低的氯吡格雷抗血小板治療［10］。

2.3 卒中合并血小板減少患者抗血小板出血風(fēng)險的預(yù)防

該患者使用糖皮質(zhì)激素升血小板，且有胃食管反流病病史，屬消化道出血風(fēng)險較高人群?；颊邿o使用質(zhì)子泵抑制劑（proton-pump inhibitors，PPIs）的禁忌證，可以加用PPI 預(yù)防消化道出血。氯吡格雷為前體藥物，口服后需在肝臟轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才能與血小板膜P2Y12受體結(jié)合而抑制血小板活性。氯吡格雷在肝臟轉(zhuǎn)化，主要涉及CYP2C19，泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19的競爭抑制作用最低［11］。所以在抗血小板治療期間聯(lián)用雷貝拉唑鈉腸溶片預(yù)防消化道出血。

3 總 結(jié)

臨床上遇到需要抗血小板治療或者抗凝治療但血小板計數(shù)偏低的情況，臨床藥師可綜合國內(nèi)外專家意見，同時考慮患者自身情況，與臨床醫(yī)師一起制定個體化抗血小板方案。對于該患者，臨床藥師通過與醫(yī)師合作，根據(jù)患者血小板計數(shù)情況、腦梗復(fù)發(fā)的危險因素、患者出血風(fēng)險、藥物特點等，綜合國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)為其選擇個體化抗血小板方案，同時監(jiān)測患者血壓、血糖、血小板計數(shù)及有無出血情況。在今后的工作中臨床藥師需進(jìn)一步結(jié)合患者的生理病理情況、合并疾病、用藥情況等，進(jìn)行大樣本的數(shù)據(jù)收集，進(jìn)一步完善個體化給藥模式，更好地協(xié)助臨床醫(yī)生制定血小板減少患者抗血小板藥物最合適的個體化給藥方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突