岳 峰 高 云 劉 雯 張姝婧

泰安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌免疫病科，山東 泰安 271000

骨質(zhì)疏松在中國發(fā)病率高，診斷率、治療率低，是老年人骨折的主要原因之一。糖尿病患者往往合并脂代謝紊亂且骨質(zhì)疏松及骨折的危險(xiǎn)性明顯高于普通人群［1-2］。近年來的研究表明，脂代謝異常與骨質(zhì)疏松發(fā)生可能相關(guān)［3-4］。但既往研究多集中于絕經(jīng)后女性，對男性尤其是中青年男性的研究較少。高膽固醇血癥是糖尿病最常見的脂代謝紊亂表現(xiàn)之一。本研究擬探討膽固醇水平與2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中青年男性骨密度（bone mineral density，BMD）及骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性，為T2MD 男性骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年12月泰安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的79 例男性患者（年齡18 ～60 歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為T2DM，診斷符合1999年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、自身免疫性疾病及慢性肝腎疾病、合并感染、腫瘤等影響骨代謝疾病的患者。所有患者近半年均未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素、維生素D及鈣劑。收集患者的一般資料包括年齡、病史、身高、體質(zhì)量并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。以總膽固醇（total cholesterol，TC）水平為分組依據(jù)，TC＜4.5 mmol/L 記為正常TC 組，TC ≥4.5 mmol/L 記為高TC 組。本研究經(jīng)泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號：2019-04-10）。

1.2 方法

所有受試者空腹至少10 h以上抽取靜脈血，檢測生化指標(biāo)及骨代謝標(biāo)志物。采用日立7600 全自動(dòng)生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）。糖化血紅蛋白（HbA1c）測定采用高效液相層析法。骨代謝標(biāo)志物包括甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、25羥維生素D［25-（OH）D］、骨鈣素（osteocalcin，OC）、血清I型前膠原N-末端前肽（P1NP）、I型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，儀器為羅氏cobas 8000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。試劑均來自羅氏公司，BMD 測定應(yīng)用美國GE 骨密度儀檢測患者腰椎（L1～4）、左側(cè)股骨頸及左髖部BMD值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。所有數(shù)值資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。各組間一般狀況分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。采用偏相關(guān)分析校正年齡、BMI 及HbA1c的影響后，分析血脂與BMD及骨代謝指標(biāo)間的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

兩組間年齡、病程及HbA1c水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高TC 組的BMI、TG、LDL-C 水平顯著高于正常TC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組2型糖尿病中青年男性患者一般資料比較（xˉ±s）

2.2 骨代謝標(biāo)志物比較

兩組骨代謝標(biāo)志物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組2型糖尿病中青年男性患者骨代謝標(biāo)志物比較（xˉ±s）

2.3 BMD比較

兩組腰椎及左股骨頸骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高TC 組左髖BMD 明顯高于正常TC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組2型糖尿病中青年男性患者骨密度比較（xˉ±s，g/cm2）

2.4 血脂與骨代謝標(biāo)志物及BMD的相關(guān)性分析

校正了年齡、體質(zhì)量及糖化血紅蛋白后，TC 與L1～4的BMD 及β-CTX 呈負(fù)相關(guān)，LDL-C 與PTH 水平呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 2型糖尿病中青年男性患者血脂與骨代謝指標(biāo)及骨密度間的相關(guān)分析［r（P）］

3 討論

本研究結(jié)果顯示在校正了年齡、HbA1c、BMI后T2DM 中青年男性患者的膽固醇水平與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)，而與左股骨頸及左髖BMD 無顯著相關(guān)性，這可能與腰椎主要為松質(zhì)骨有關(guān)，更容易較早受到影響。

脂代謝紊亂尤其是高膽固醇血癥與骨質(zhì)疏松間的相關(guān)性近年來受到廣泛關(guān)注，但研究結(jié)果不盡一致。一項(xiàng)伊朗老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，TC與老年男性腰椎BMD及骨小梁評分呈負(fù)相關(guān)，而與老年女性則無相關(guān)性［5］。另一項(xiàng)英國的研究提示，TC與男性及女性的BMD 均無相關(guān)性［6］。2020年來自中國老年人群（＞65 歲，其中男性299 人，女性2 449 人）的研究提示，TC 與女性及總?cè)巳旱难礏MD 正相關(guān)而男性未觀察到相關(guān)性［7］。這些研究結(jié)果不一致考慮與研究的人種、性別、年齡、肥胖程度等因素有關(guān)。本研究聚焦中青年男性糖尿病患者，避免了女性更年期等的影響。在組間比較中，兩組腰椎BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與高TC 組BMI 水平顯著升高有關(guān)，BMI是公認(rèn)的影響B(tài)MD的重要的指標(biāo)之一，且兩者呈正相關(guān)［8］。故相關(guān)分析時(shí)本研究剔除了年齡、HbA1c及BMI的影響，結(jié)果提示，隨著TC的升高腰椎HbA1c 降低，呈負(fù)相關(guān)，這與另一項(xiàng)來自中國的非糖尿病中青年男性的研究結(jié)果一致［9］。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，膽固醇水平與骨代謝指標(biāo)β-CTX及PINP 水平呈正相關(guān)，提示高膽固醇促進(jìn)了骨轉(zhuǎn)換率，影響了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞間的平衡，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。本研究未發(fā)現(xiàn)TC與骨代謝標(biāo)志物有相關(guān)關(guān)系，可能與研究的樣本量偏少有關(guān)。目前關(guān)于高膽固醇血癥導(dǎo)致骨代謝異常的可能機(jī)制主要有：⑴刺激破骨細(xì)胞的成熟分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞數(shù)量增加，破骨作用增強(qiáng)［10］；⑵激活PPARγ通路，調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致成骨細(xì)胞生成受損，抑制成骨作用［11］，同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，成骨作用減弱。

PTH 也是骨代謝的重要標(biāo)志物之一，PTH 水平升高會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性，最終導(dǎo)致破骨強(qiáng)于成骨從而引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生。有研究提示糖尿病患者PTH水平升高是發(fā)生骨質(zhì)疏松的早期快速、無創(chuàng)、敏感的篩查指標(biāo)［12］。本研究在校正了年齡、BMI及HbA1c 的影響后，LDL-C 與PTH 呈正相關(guān)，提示LDL-C 的升高可能會(huì)導(dǎo)致PTH 水平升高，從而可能影響T2DM男性患者最終骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展。關(guān)于高膽固醇血癥對PTH 影響的研究較少，有研究表明，高膽固醇血癥會(huì)導(dǎo)致小鼠PTH受體的表達(dá)下調(diào)及PTH 抵抗，進(jìn)而可能導(dǎo)致PTH 水平代償性升高［12］。

綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥對T2DM 中青年男性骨代謝尤其是腰椎BMD 有負(fù)性影響，且校正了年齡、BMI 及HbA1c后，這種負(fù)相關(guān)關(guān)系仍存在。提示積極治療高膽固醇血癥對于延緩和防治T2DM中青年男性低骨量及骨質(zhì)疏松的發(fā)生有著積極意義。目前已有研究表明，他汀類藥物能夠通過激活骨代謝過程中的Wnt 通路同時(shí)抑制PPARγ 通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化產(chǎn)生，調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG 通路從而抑制破骨細(xì)胞分化，達(dá)到促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞功能，最終發(fā)揮骨保護(hù)作用［13-14］。本研究存在一定局限性，樣本量總體較小，未剔除生活方式、降糖藥物等可能影響骨代謝的因素，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突