張美燕

新泰市人民醫(yī)院，山東 泰安 271200

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），特別是針對程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）或其配體（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）的單克隆抗體，在治療多種實體瘤方面取得了顯著的效果［1-3］。然而，ICIs可能由于機體免疫系統(tǒng)的過度激活而引起免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）已引起廣泛關(guān)注。常見于皮膚、結(jié)腸、肝、肺，多為1 級或2 級，但少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)可導(dǎo)致死亡［4］。因此，自2017年以來，已經(jīng)發(fā)布了多項irAEs 毒性管理指南［5-6］。國產(chǎn)PD-1 單抗卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）于2019年5月29 日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，在血液腫瘤和實體瘤中陸續(xù)獲得4 項適應(yīng)證（經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鱗非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌）。除常見的irAE外，在卡瑞利珠單抗治療的患者中觀察到一種特殊的irAE，即反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）。對于RCCEP有相應(yīng)毒性管理專家共識［7］，常見的處理主要為局部處理防治感染。臨床實際工作中發(fā)現(xiàn)，單純局部處理后效果欠佳，影響患者生活質(zhì)量，部分患者甚至影響進(jìn)一步治療意愿。

沙利度胺于1954年被合成并作為鎮(zhèn)靜劑使用，因發(fā)現(xiàn)有致命的致畸副作用后被停止使用［8］。近年來，人們發(fā)現(xiàn)沙利度胺通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)，具有抗血管生成作用［9］。沙利度胺除了應(yīng)用于惡性腫瘤治療外，還可用于小腸血管畸形、克羅恩病所致的出血的治療［10-11］。RCCEP病理表現(xiàn)為局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，本研究探討沙利度胺對RCCEP的預(yù)防及治療效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入新泰市人民醫(yī)院腫瘤治療中心2020年9月—2021年10月收治的60例應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療患者為研究對象，兩組各30 例，分為試驗組和對照組，其中試驗組肺癌15例、肝癌5例、食管癌10例，對照組肺癌13例、肝癌7例、食管癌10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲，卡式評分（Karnofsky performance status，KPS）＞80 分，病理確診肺腺癌、肺鱗癌及食管鱗癌、肝癌，使用卡瑞利珠單抗，既往無免疫治療病史及抗血管藥物治療史，血細(xì)胞計數(shù)正常，肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)病理確診為惡性腫瘤，卡瑞利珠單抗藥物超敏反應(yīng)患者。

1.2 治療方法

所有患者均應(yīng)用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國家藥品許可證號：S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）并根據(jù)診療規(guī)范選擇聯(lián)合化療方案。試驗組同步應(yīng)用沙利度胺片50 mg 口服（常州制藥廠有限公司，國家藥品許可證號：H32026129，規(guī)格：25 mg/片），治療過程中出現(xiàn)RCCEP 加量至100 mg同時局部消毒防止感染，如有出血給予局部壓迫。對照組出現(xiàn)RCCEP 后根據(jù)診療規(guī)范分級管理臨床診治專家共識分級診療［7］。1 級繼續(xù)用藥，易摩擦部位可用紗布保護，避免出血，破潰出血者可采用局部壓迫止血治療；2級伴或不伴破潰出血，繼續(xù)用藥，易摩擦部位可用紗布保護，避免出血，破潰出血者可采用局部壓迫止血，或采取局部治療措施，如激光或手術(shù)切除等，避免破潰處感染；3 級可以并發(fā)皮膚感染，可能需要住院治療，暫停用藥，待恢復(fù)至≤1 級后恢復(fù)給藥，易摩擦部位可用紗布保護，避免出血。破潰出血者可局部壓迫止血，或采取局部治療措施如激光或手術(shù)切除等，并發(fā)感染者給予抗感染治療；4 級威脅生命永久停藥；5 級引起死亡。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

本研究治療觀察周期從卡瑞利珠單抗第1天起直至化療結(jié)束后2 周。根據(jù)RCCEP 分級標(biāo)準(zhǔn)對出現(xiàn)的嚴(yán)重程度進(jìn)行評價［7］，見表1。治療后療效評價采用4級標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級（差）：瘤體僅輕度縮?。?/4；Ⅱ級（中）：瘤體縮小，同時伴有皮損顏色消退1/4～1/2；Ⅲ級（好）：瘤體及皮損顏色明顯消退1/2～3/4；Ⅳ級（優(yōu)）：皮損消退明顯＞3/4，瘤體消失及病損皮膚恢復(fù)或與正常人無異。Ⅳ級為顯效，Ⅱ～Ⅲ級為有效，Ⅰ級為無效［12］。治療有效率為顯效患者加有效患者占比率。

表1 RCCEP 的分級標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用xˉ±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組RCCEP出現(xiàn)時間及消退時間比較

試驗組及對照組RCCEP發(fā)生時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗組及對照組RCCEP消退時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組RCCEP出現(xiàn)及消退時間比較（d）

2.2 兩組不同程度RCCEP發(fā)生率比較

試驗組RCCEP發(fā)生率為33.33%（10/30例），對照組RCCEP發(fā)生率為70.00%（21/30例），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.076，P=0.005）。兩組RCCEP主要為1 ～2級，兩組間發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組有1例出現(xiàn)3級RCCEP，兩組均無4 ～5級RCCEP發(fā)生。見表3。

表3 兩組不同程度RCCEP發(fā)生率比較［n（%）］

2.3 兩組RCCEP治療效果比較

試驗組治療有效率為96.67%，對照組治療有效率為70.00%。兩組治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組RCCEP治療效果比較（n）

3 討論

ICIs 可在多個器官中引起irAEs，其中皮膚反應(yīng)最為常見。接受納武利尤單抗或派姆單抗治療的患者中皮膚irAEs 發(fā)生率大約為34%［13-14］，通常不需要停止治療或減少劑量。嚴(yán)重的皮膚irAE 很少見。除了皮疹、瘙癢等常見的皮膚irAE，RCCEP是與卡瑞利珠單抗治療相關(guān)的irAE，發(fā)病率最高。在卡瑞利珠單抗治療食管癌和鼻咽癌的臨床研究中，RCCEP 的發(fā)生率分別為76.7%（23/30）和88%（82/93），大部分為1 或2 級且未導(dǎo)致治療中斷［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用卡瑞利珠單抗過程中加入沙利度胺后試驗組RCCEP 發(fā)生率為33.33%，對照組RCCEP 發(fā)生率為70.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示沙利度胺的聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防RCCEP 發(fā)生。RCCEP 不同于常見的皮疹，皮疹呈斑片狀分布，主要發(fā)生在頭部、面部和軀干的皮膚，接觸后容易出血，有些部位較為隱蔽如肛周皮膚等極易發(fā)生感染及瘙癢等不適，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。對于RCCEP 治療目前國內(nèi)推薦參考卡瑞利珠單抗致RCCEP 臨床診治專家共識［7］，主要以局部抗感染、止血，部分采取冷凍、切除等手段治療。但部分患者效果欠佳，同時持續(xù)時間長，缺乏有效藥物治療，國內(nèi)相關(guān)研究中采用小分子抗血管生成藥物如阿帕替尼口服觀察到有一定效果［17］。但阿帕替尼價格昂貴且未納入醫(yī)保，部分患者可出現(xiàn)高血壓等相關(guān)不良反應(yīng)，限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。

沙利度胺最初用作鎮(zhèn)靜劑，但由于潛在的致畸性而退出市場。沙利度胺的抗血管生成特性已被證明與肢體畸形有關(guān)［8］。隨著對于沙利度胺的深入研究和認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有抗炎、抗免疫、抑制血管生成等作用，其作為抗血管生成藥物在多種疾病中應(yīng)用，如小腸道血管畸形導(dǎo)致出血、克羅恩病等良性疾病，在惡性腫瘤中沙利度胺也發(fā)揮重要作用如霍奇金淋巴瘤等，并取得良好效果［10-11］。血管生成是一個復(fù)雜的過程，內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和分化形成新的毛細(xì)血管微血管。血管內(nèi)皮生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）是血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，RCCEP組織活檢病灶中VEGF-A 和VEGFR2 高表達(dá)?；A(chǔ)研究證實，沙利度胺通過降低VEGF、Ang-1和Ang-2 mRNA的表達(dá)抑制組織中的血管生成［10］。通過觀察應(yīng)用沙利度胺后RCCEP 出現(xiàn)時間多為治療后（28.1 ±4.2）d，明顯晚于對照組（13.15±3.5）d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組經(jīng)應(yīng)用沙利度胺后RCCEP主要為1 ～2級，均無4 ～5級RCCEP發(fā)生，但試驗組發(fā)生的程度較對照組更輕。消退時間試驗組為（7.1 ± 1.2）d，較對照組（10.79 ± 4.8）d有所改善，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在出現(xiàn)RCCEP 后試驗組調(diào)整沙利度胺劑量由原來50 mg改為100 mg后試驗組29例患者治療有效，對照組21 例治療有效。兩組治療有效率分別為96.67%、70.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，卡瑞利珠單抗治療過程中加入沙利度胺可有效預(yù)防卡瑞利珠單抗致RCCEP的發(fā)生，并且延緩出現(xiàn)時間。在出現(xiàn)之后增加沙利度胺劑量可快速有效誘導(dǎo)RCCEP 消退。然而本研究樣本量有限，同時沙利度胺免疫調(diào)節(jié)及抑制血管生成作用是否可增加免疫治療療效，下一步需進(jìn)行大樣本、前瞻性隨機對照試驗證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突