魏占超，楊春霞，萬(wàn) 穎，趙志玲，劉亞非

(1.北京市通州區(qū)婦幼保健院，北京 101100;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，北京 101100)

早期先兆流產(chǎn)是指孕12周以前出現(xiàn)陰道少量出血，伴有腹脹、小腹墜痛、腰酸等感覺(jué)，但宮口未開(kāi)，無(wú)妊娠物排出，子宮大小與停經(jīng)時(shí)間相吻合的一類疾病，患者可繼發(fā)絨毛膜下血腫(SCH)[1]。SCH主要為絨毛膜與蛻膜分離出血所致，超聲顯示孕囊和子宮腔之間存在無(wú)回聲區(qū)或低回聲區(qū)[2]。研究證實(shí)，SCH會(huì)增加胎膜早破、妊娠丟失、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且血腫持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，自然流產(chǎn)率就越高[3-4]。目前臨床常采用孕激素制劑、解痙藥物、免疫抑制劑及人絨毛膜促性腺激素等對(duì)早期先兆流產(chǎn)合并SCH進(jìn)行治療，但治療效果有限，且盲目的補(bǔ)充孕激素易導(dǎo)致胎兒畸形[5-6]。中醫(yī)認(rèn)為沖任受損、胎元失固是早期先兆流產(chǎn)的基本病機(jī)，治宜采用固腎安胎之法，再結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，能夠充分發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用[7]。本研究觀察了地屈孕酮治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎化瘀安胎方治療早期先兆流產(chǎn)合并SCH的療效及對(duì)性激素、免疫炎性因子和妊娠結(jié)局的影響，旨在探討更為有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 先兆流產(chǎn)西醫(yī)診斷參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中標(biāo)準(zhǔn)：停經(jīng)伴早孕反應(yīng)；尿妊娠試驗(yàn)為陽(yáng)性；陰道出現(xiàn)少量出血，伴小腹疼痛或腰酸痛，無(wú)妊娠物排出；婦科檢查未見(jiàn)宮頸口松開(kāi)，胎膜無(wú)破損，子宮大小與孕周基本相符。SCH的診斷參照《婦產(chǎn)科超聲圖譜》[9]：陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)孕囊和子宮腔之間有無(wú)回聲或低回聲液性暗區(qū)。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]，屬于腎虛血瘀證：主癥為孕早期陰道出血，色紫黯，小腹墜痛，腰膝酸軟；次癥為耳鳴頭暈，食少納呆，夜尿頻多；舌質(zhì)黯，有瘀斑或瘀點(diǎn)，舌苔白或薄白，脈細(xì)澀。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡20～40歲；孕周≤12周；生命體征穩(wěn)定；均簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 由陰道炎、宮頸炎、宮腔占位性疾病及難免流產(chǎn)引起的陰道流血者；合并子宮肌瘤、卵巢腫瘤、生殖道畸形者；異位妊娠者；合并重要臟器功能障礙者；精神病患者；合并惡性腫瘤者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.4一般資料 本研究嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求，按照上述診斷及納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2020年9月—2021年3月北京市通州區(qū)婦幼保健院收治的100例早期先兆流產(chǎn)合并SCH患者，按照完全隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組50例，年齡23～39(32.3±3.1)歲；孕周6～11(8.0±0.5)周；病程3～11(6.5±0.7)d。對(duì)照組50例；年齡21～38(32.4±3.0)歲；孕周7～11(8.1±0.6)周；病程3～10(6.6±0.6)d。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 對(duì)照組給予地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130110，規(guī)格：10 mg)10 mg/次口服，每日2次，連服2周。觀察組在地屈孕酮治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎化瘀安胎方治療，組方：山藥30 g，白術(shù)、桑寄生、黃芪、覆盆子、黨參、續(xù)斷、莬絲子各15 g，生蒲黃5 g，三七末3 g。每日1劑，水煎分2次服，每次100 mL，連服14 d。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1SCH面積及SCH面積/孕囊面積 治療前后使用腹部彩色多普勒超聲或陰道超聲測(cè)定患者SCH面積和孕囊面積，計(jì)算SCH面積/孕囊面積。

1.6.2血清性激素水平 取患者治療前后空腹外周靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定血清孕酮(P)、絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平。

1.6.3免疫炎性因子水平 取患者治療前后空腹外周靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)水平。

1.6.4陰道流血時(shí)間 記錄并比較2組患者治療后陰道持續(xù)流血時(shí)間。

1.6.5臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]并結(jié)合超聲檢查評(píng)估2組治療效果，痊愈：治療5 d后陰道流血停止，小腹疼痛、腰酸痛等癥狀消失，超聲檢查未見(jiàn)絨毛膜下血腫，子宮大小與孕周基本相符；顯效：治療7 d后陰道流血明顯減少，小腹疼痛、腰酸痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，SCH面積減少≥60%，子宮大小與孕周基本相符；有效：治療10 d后陰道流血明顯減少，小腹疼痛、腰酸痛等癥狀有所改善，30%≤SCH面積減少<60%，子宮大小與孕周基本相符；無(wú)效：治療14 d后陰道出血未止，小腹疼痛、腰酸痛等癥狀無(wú)緩解，SCH面積減少<30%，子宮大小與孕周基本相符或小于孕周。痊愈+顯效+有效=總有效。

1.6.6妊娠結(jié)局 2組患者均隨訪至分娩，統(tǒng)計(jì)2組流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月分娩情況。

1.6.7安全性 檢測(cè)患者治療前后尿常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、腎功能、肝功能指標(biāo)，記錄2組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組SCH面積、SCH面積/孕囊面積比較 2組治療后SCH面積、SCH面積/孕囊面積均明顯縮小(P均<0.05)，且觀察組均明顯小于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組早期先兆流產(chǎn)合并絨毛膜下血腫患者治療前后SCH面積、SCH面積/孕囊面積比較

2.22組血清β-HCG和P水平比較 2組治療后血清β-HCG和P水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組血清TNF-α和IFN-γ水平比較 2組治療后血清TNF-α、IFN-γ水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組早期先兆流產(chǎn)合并絨毛膜下血腫患者治療前后TNF-α和IFN-γ水平比較

2.42組陰道流血時(shí)間比較 觀察組治療后陰道流血時(shí)間為(6.1±0.9)d，短于對(duì)照組的(11.4±1.6)d，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.52組治療后臨床療效比較 觀察組和對(duì)照組總有效率分別為92.0%和76.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組早期先兆流產(chǎn)合并絨毛膜下血腫患者治療14 d后臨床療效比較 例(%)

2.62組隨訪妊娠結(jié)局比較 觀察組足月分娩率為84.0%，明顯高于對(duì)照組的58.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組早期先兆流產(chǎn)合并絨毛膜下血腫患者妊娠結(jié)局比較 例(%)

2.72組治療安全性比較 2組治療前后尿常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、腎功能、肝功能均無(wú)異常，治療過(guò)程中也未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

近年來(lái)受飲食習(xí)慣改變、社會(huì)壓力增大、生活環(huán)境變化及患者自身內(nèi)分泌因素的影響，早期妊娠先兆流產(chǎn)的發(fā)生率明顯增高，且50%以上的先兆流產(chǎn)患者并不能明確流產(chǎn)原因。SCH是妊娠早期的一種較特殊的病理形式，在超聲下可見(jiàn)胎膜與宮壁之間形成新月?tīng)?、三角形或多邊形的無(wú)回聲區(qū)。SCH多處邊緣與子宮內(nèi)口相連接，當(dāng)血腫塊發(fā)生破裂后，可引起陰道持續(xù)流血。SCH在妊娠期各階段中均會(huì)發(fā)生，一般可在1～3個(gè)月內(nèi)自行吸收，但如果血腫面積較大，則會(huì)持續(xù)存在整個(gè)妊娠期，對(duì)妊娠結(jié)局造成不良影響[12]。

目前研究認(rèn)為，早期先兆流產(chǎn)合并SCH患者體內(nèi)Th1型細(xì)胞因子處于優(yōu)勢(shì)控制地位，IFN-γ是Th1型細(xì)胞因子的一種，能夠刺激蛻膜血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出大量的凝血酶原酶，進(jìn)而促進(jìn)凝血素原轉(zhuǎn)換為活性凝血酶，最終導(dǎo)致蛻膜血管內(nèi)發(fā)生凝血現(xiàn)象[13]。TNF-α水平與早期流產(chǎn)的發(fā)生也有一定關(guān)系，TNF-α過(guò)度分泌不利于胎兒生長(zhǎng)，會(huì)引起早產(chǎn)或流產(chǎn)[14]。HCG是一種由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌釋放的異源二聚體糖蛋白，由α-HCG和β-HCG兩個(gè)亞單位組成。HCG水平隨孕周增加而升高，在妊娠8～10周達(dá)到高峰值，具有促進(jìn)黃體生成素生成，抑制黃體溶解，刺激P產(chǎn)生以維持妊娠的重要作用。妊娠早期β-HCG水平下降與先兆流產(chǎn)、先兆子癇、妊娠高血壓、妊娠糖尿病等多種不良妊娠結(jié)局具有顯著的相關(guān)性[15]。P在妊娠早期由卵巢妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞和黃體產(chǎn)生，其能夠降低妊娠子宮對(duì)縮宮素的敏感性，抑制子宮收縮，促進(jìn)胚胎發(fā)育，P水平一旦降低，則預(yù)示先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。總之，血清β-HCG和P水平與早期先兆流產(chǎn)合并SCH孕婦的妊娠結(jié)局具有密切關(guān)系，二者水平越低，預(yù)示不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。

早期先兆流產(chǎn)屬中醫(yī)“胎動(dòng)不安”“胎漏”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為妊娠正常維持需腎氣充盛，氣血旺盛以及沖任通盛。而胎漏的發(fā)生主要是因腎氣、氣血及沖任耗損所致，其中以腎氣虧虛為主要病因。SCH主要是離經(jīng)之血存積于機(jī)體內(nèi)，歸屬中醫(yī)“瘀血”范疇。因此早期先兆流產(chǎn)合并SCH主要病機(jī)為腎虛血瘀，以腎虛為本，血瘀為標(biāo)，腎虛導(dǎo)致胎動(dòng)不安，血瘀因其血不歸經(jīng)，表現(xiàn)為陰道持續(xù)出血。治宜補(bǔ)腎益精、活血化瘀。補(bǔ)腎化瘀安胎方中，桑寄生、續(xù)斷、莬絲子共為君藥，其中桑寄生強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、安胎元；續(xù)斷補(bǔ)肝腎、止崩漏、調(diào)血脈；莬絲子補(bǔ)肝腎、安胎元；以上三藥合用能溫補(bǔ)腎氣。山藥、白術(shù)、黃芪、覆盆子、黨參共為臣藥，山藥補(bǔ)腎固精、補(bǔ)脾生津，能兼顧脾腎之氣；白術(shù)、黃芪、黨參健脾益氣；以上五藥能補(bǔ)脾腎之氣，促使氣血旺盛，胎元生長(zhǎng)。生蒲黃、三七末共為佐使，二藥直入血分，發(fā)揮化瘀止血之效，促使瘀去絡(luò)通，胞宮氣血暢達(dá)，胎有所養(yǎng)。諸藥合而成方，共奏補(bǔ)腎益精、活血化瘀之功，促使血液歸經(jīng)，血腫消散，陰道流血停止，胎元自安?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桑寄生有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、抗變態(tài)反應(yīng)的作用[17]；山藥有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力和抗氧化的作用[18]；白術(shù)有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[19]；黃芪有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、提高性腺功能、抑制血小板聚集、抗血栓的作用[20]；黨參有抗炎、抗氧化、抗應(yīng)激、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抑制血小板聚集的作用[21]；蒲黃有顯著止血作用[22]。

本研究結(jié)果顯示，加用補(bǔ)腎化瘀安胎方治療早期先兆流產(chǎn)合并SCH較單純西醫(yī)治療可促進(jìn)絨毛膜下血腫消散，縮短陰道流血時(shí)間，且可調(diào)節(jié)性激素分泌，改善免疫失衡，提高足月分娩率，分析與中藥的多途徑、多靶點(diǎn)作用機(jī)制有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。