郝淑芹，王亞輝，劉兆輝，趙保禮，張立莊，常麗靜，邢 軍，郭記宏

(河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

腦卒中是一種高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的常見疾病，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。腦卒中后導致的肌張力增高、陣攣和肌肉強直，即肌痙攣，是患者康復治療的一個難點，也是卒中后致殘的主要原因[2-3]。目前，臨床上常用于治療痙攣的方法有藥物治療(如口服巴氯酚芬片等)、物理治療(如牽伸技術(shù))、外科手術(shù)治療(如行神經(jīng)阻滯術(shù)或選擇性脊神經(jīng)后根切斷術(shù)等)，但治療效果均不理想。嚴重的痙攣會阻礙患者肢體運動功能的恢復，有時會成為主要問題，如何合理、有效地緩解痙攣一直是臨床迫切要解決的一個問題。A型肉毒毒素(botulinum toxin-A,BTX-A)是革蘭陽性厭氧芽胞肉毒梭菌在繁殖過程中產(chǎn)生的一種外毒素，高度選擇地抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，進而降低肌張力[4]。應用BTX-A注射來治療肌肉痙攣是行之有效的方法，短期療效肯定[5-6]。但其對乙酰膽堿量子性釋放的阻滯作用是短暫、可逆的，一般持續(xù)3～6個月[7]。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種通過電磁電轉(zhuǎn)換直接作用于大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生系列生理生化改變的無痛無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復治療的研究熱點。相關(guān)研究報道rTMS能夠改善腦卒中患者運動功能[7-8]。本研究探討B(tài)TX-A聯(lián)合rTMS治療是否能為腦卒中患者上肢運動功能障礙的康復治療提供幫助，能否改善患者的神經(jīng)功能缺損程度，探索腦卒中后上肢肌肉痙攣的最佳治療方案，并探討運動誘發(fā)電位能否作為腦卒中患者的康復治療效果評測指標，為優(yōu)化腦卒中康復策略提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合《中國腦出血診治指南(2014)》[9]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中國腦卒中診治指南中關(guān)于腦卒中的診斷標準，且經(jīng)頭顱CT或MRI確診；②年齡25～70歲；③生命體征平穩(wěn)48 h后，意識清楚，查體配合，病程0.5～3個月；④改良Ashworth最表(MAS)痙攣評定分級2級；⑤口服抗痙攣藥物效果不理想或不良反應較大；⑥均簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①顱內(nèi)有金屬或心臟置有起搏器者；②合并嚴重的心、肝、腎等重要臟器功能不全者，惡性腫瘤及癲癇者；③妊娠、哺乳或既往有注射BTX-A病史者；④嚴重失語、認知功能障礙，嚴重影響醫(yī)患交流者。

1.3一般資料 選取2018年10月—2020年12月在河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)外科、康復醫(yī)學科治療的腦卒中患者120例，按隨機數(shù)字表法將上述患者分為對照組、A型肉毒毒素組、重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組，每組30例。4組患者性別、年齡、病程、發(fā)病類型比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(201803)。

表1 4組腦卒中患者一般資料比較

1.4治療方法 4組患者均給予常規(guī)治療，A型肉毒毒素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予BTX-A局部注射治療，重復經(jīng)顱磁刺激組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以rTMS治療，聯(lián)合組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時輔以rTMS和BTX-A治療。

1.4.1常規(guī)康復治療 包括物理因子治療，如普通針刺治療；神經(jīng)促進技術(shù)：如Bobath技術(shù)、PNF技術(shù)、Rood技術(shù)、Brunnstrom技術(shù)；牽伸技術(shù)、關(guān)節(jié)被動活動等。每日1次，每次訓練45 min，每周治療6 d，共治療4周。

1.4.2BTX-A注射 靶肌肉選擇原則:①根據(jù)肌張力障礙發(fā)生部位、肢體畸形、肌張力評估情況判定靶肌肉；②疼痛部位；③觸摸局部肌肉痙攣或強直，超聲下肌肉肥厚、增粗。通過肌電圖(丹麥維迪公司)進行引導，在皮膚常規(guī)消毒后，采用絕緣針，后面連接注射器，緩慢插入目標肌肉，以明確痙攣明顯的肌肉，按照《肉毒毒素治療成人肢體肌痙攣中國指南(2015)》建議的評估和治療方法、劑量及注射部位治療，根據(jù)肌群大小及痙攣程度，每個肌群注射2～4個位點，每個位點注射BTX-A(衡力蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，每支含BTX-A 100 IU，注射前給予生理鹽水稀釋至40 IU/mL)5～10 IU，每個位點一般間隔2 cm，總量不超過300 IU。注射靶肌肉包括胸大肌、肱二頭肌、肱肌、肱橈肌、橈側(cè)腕屈肌、尺側(cè)腕屈肌、指淺屈肌、掌長肌、指深屈肌、拇長屈肌等。

1.4.3rTMS治療 采用丹麥維迪公司MagPro X100磁刺激儀，采用標配的圓形線圈，脈沖磁場峰值強度為5T，刺激頻率為1 Hz，強度為90%皮層靜息運動閾值(RMT)，1 200個脈沖刺激，刺激部位為健側(cè)腦初級運動皮質(zhì)區(qū)(M1區(qū))，每日1次，每次20 min，每周治療6 d，共治療4周。

1.5觀察指標 ①神經(jīng)功能缺損情況：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[11](NIHSS)對4組患者神經(jīng)功能缺損情況進行評測，該量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、忽略癥、言語以及構(gòu)音障礙共11個方面，量表評分分值越高說明患者神經(jīng)功能損傷越重。②肌張力：采用MAS量表評估患者肌張力情況。按照患者受累肢體被動活動時評定者感受到的阻力大小以及關(guān)節(jié)被動活動時出現(xiàn)阻力的時機分為6級: 0級，無肌張力增高，在整個運動范圍內(nèi)均無阻力；1級，肌張力略增加，被動活動患側(cè)肢體時，在關(guān)節(jié)活動范圍末呈現(xiàn)輕微的阻力；1+級，肌張力稍增加，在關(guān)節(jié)活動前50%范圍內(nèi)出現(xiàn)突然卡住，繼續(xù)活動呈現(xiàn)最小阻力；2級，肌張力輕度增加，在被動活動患側(cè)肢體時，在關(guān)節(jié)活動范圍大部分內(nèi)均有阻力，但仍可以活動；3級，肌張力中度增高，被動活動困難；4級，肌張力高度增加，被動屈伸時呈現(xiàn)僵直狀態(tài)，不能活動，為了便于統(tǒng)計分析，將1+改為1.5。以上評定均由同一名過培訓的醫(yī)師進行評測。③上肢運動功能：采用Fugl-Meyer量表(FMA)[12]對患者的患側(cè)上肢運動功能進行評定，包括上肢腱反射、共同運動、分離運動以及手的協(xié)調(diào)運動等，共33條，總分為66分，評分越高，運動功能越好。④日常生活能力：采用改良Barthel指數(shù)(MBI)評估患者生活能力[13]，該量表包括穿衣、洗澡、進食、轉(zhuǎn)移、用廁、行走、大便控制、小便控制、上下樓梯、修飾10項內(nèi)容，滿分為100分，總分越高說明日常生活能力越強。⑤運動誘發(fā)電位(MEP)波幅及中樞運動傳導時間(CMCT)：MEP檢測采用丹麥維迪公司MagPro X100型磁刺激儀，選用維迪Keypoint肌電圖儀同步記錄。具體操作：患者采用仰臥位，全身自然放松；記錄電極粘貼于患側(cè)上肢拇短展肌肌腹部位，參考電極粘貼于拇短展肌肌腱處，地線電極粘貼于患側(cè)前臂；于患側(cè)MI區(qū)、C7棘突2個刺激點依次進行單次磁刺激，刺激強度為120% MT，MEP波幅取最高峰與最低峰之間的電位差，CMCT為皮層刺激引起的拇短展肌收縮潛伏期減去刺激C7引起的潛伏期。⑥記錄4組不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.14組患者治療前后NIHSS評分、MAS評分比較 治療前4組患者的NIHSS 評分、MAS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，4組患者的NIHSS 評分、MAS評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且4組患者治療8周后NIHSS評分均明顯低于治療4周后(P均<0.05)；MAS評分均有升高趨勢，但與治療4周后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療4周后，A型肉毒毒素組、重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，但均明顯低于對照組(P均<0.05)；治療8周后，重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組NIHSS評分均明顯低于對照組和A型肉毒毒素組(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯低于重復經(jīng)顱磁刺激組(P<0.05)。治療4周和8周后，A型肉毒毒素組和聯(lián)合組MAS評分均明顯低于對照組和重復經(jīng)顱磁刺激組(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯低于A型肉毒毒素組(P<0.05)。見表2。

表2 4組腦卒中患者治療前后NIHSS評分、MAS評分比較分)

2.24組患者治療前后FMA評分、MBI評分比較治療前4組患者的FMA評分、MBI評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，4組患者的FMA評分、MBI評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且4組患者治療8周后FMA評分和A型肉毒毒素組、聯(lián)合組MBI評分均明顯高于治療4周后(P均<0.05)。治療4周后，重復經(jīng)顱磁刺激組和聯(lián)合組FMA評分和MBI評分均明顯高于對照組和A型肉毒毒素組(P均<0.05)，聯(lián)合組FMA評分明顯高于重復經(jīng)顱磁刺激組(P<0.05)；A型肉毒毒素組MBI評分均明顯低于其他組(P均<0.05)，聯(lián)合組與重復經(jīng)顱磁刺激組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，A型肉毒毒素組、重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組FMA評分和重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組MBI評分均明顯高于對照組(P均<0.05)，且重復經(jīng)顱磁刺激組和聯(lián)合組FMA評分、MBI評分均明顯高于A型肉毒毒素組(P均<0.05)，聯(lián)合組均明顯高于重復經(jīng)顱磁刺激組(P均<0.05)。見表3。

表3 4組腦卒中患者治療前后FMA評分、MBI評分比較分)

2.34組患者治療前后MEP波幅、CMCT比較 治療前4組患者的MEP波幅、CMCT比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，4組患者的MEP波幅均明顯高于治療前(P均<0.05)，CMCT均明顯短于治療前(P均<0.05)。治療4周、8周后，A型肉毒毒素組、重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組MEP波幅均明顯高于對照組(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯高于A型肉毒毒素組(P均<0.05)。治療4周后，A型肉毒毒素組和聯(lián)合組CMCT均明顯短于對照組和重復經(jīng)顱磁刺激組(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯短于A型肉毒毒素組(P<0.05)；治療8周后，重復經(jīng)顱磁刺激組、聯(lián)合組CMCT均明顯短于對照組和A型肉毒毒素組(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯短于重復經(jīng)顱磁刺激組(P<0.05)。見表4。

表4 4組腦卒中患者治療前后MEP、CMCT值比較

2.44組患者安全性比較 4組患者在治療過程中均未出現(xiàn)明顯頭部不適、癲癇發(fā)作等不良反應，所有患者治療前后生命體征平穩(wěn)。

3 討 論

腦卒中后腦功能受損，高級中樞失去對低級中樞的控制，即可導致其對脊髓的控制失常，引起網(wǎng)狀脊髓束過度興奮，脊髓反射控制平衡被打破，從而導致痙攣。目前，緩解腦卒中后上肢痙攣的治療方法主要有常規(guī)的神經(jīng)促通技術(shù)、口服降肌張力藥物、BTX-A注射等，各種方法均有各自的優(yōu)缺點和一定的局限性，且療效不夠持久[14]。如本研究所示，傳統(tǒng)的康復治療方法可以在短期內(nèi)降低患肢的肌張力，提高患者ADL能力和運動功能，但是治療結(jié)束8周時，ADL能力有所下降。為探索治療腦卒中后上肢運動功能障礙患者的最佳方案，本研究采用相關(guān)的FMA、NIHSS、MBI、MAS量表評分及MEP、CMCT檢查對采用上述方法的單一或聯(lián)合治療患者的療效進行全面評估，旨在為腦卒中上肢運動功能障礙臨床治療中最佳治療方案的選擇提供一定理論依據(jù)。

BTX-A近年來被廣泛用于腦卒中所致的肢痙攣狀態(tài)的治療，有充分的循證依據(jù)表明局部靶肌肉注射肉毒毒素有效(A級)[15]。肉毒毒素可降低靶肌肉的肌張力或痙攣狀態(tài)程度，便于康復訓練，通過對拮抗肌進行肌力、協(xié)調(diào)等訓練，可提高其拮抗肌的運動功能，進而有利于患者打破原有的異常運動模式，重新建立正確的運動模式，并可以提高生活質(zhì)量[15-16]。這種正常的運動模式通過反復練習可反饋至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上重組，這也是腦卒中康復可塑性的體現(xiàn)[17]。BTX-A通過抑制乙酰膽堿的過度釋放，阻斷外周神經(jīng)肌肉接頭，從而達到降低肌張力緩解痙攣的目的，但是BTX-A注射治療3～6個月后，神經(jīng)肌肉接頭的突觸乙酰膽堿傳遞通過關(guān)鍵的突觸前蛋白的逆轉(zhuǎn)或軸突末端芽生與同一肌纖維發(fā)生新發(fā)的突觸聯(lián)系得以恢復[18]，因此BTX-A注射治療降低肌張力也存在一定局限性。本研究結(jié)果表明，注射肉毒毒素后在4周時肌張力降低明顯，但運動功能及生活能力較其他組恢復慢。

rTMS作為一種無創(chuàng)、操作簡單的中樞神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可以直接刺激中樞神經(jīng)。磁刺激產(chǎn)生的磁場通過顱腦時能夠產(chǎn)生感應電流，使皮質(zhì)神經(jīng)元和軸突去極化，對中樞神經(jīng)產(chǎn)生易化作用[19]，對中樞神經(jīng)進行調(diào)控，其機制可能與長時程興奮(long-term potentiation，LTP)、長時程抑制(long-term depression，LTD)有關(guān)，從根本上改善中樞神經(jīng)功能，并且可持續(xù)一段時間[20]。在腦卒中后，大腦半球間相互抑制平衡被破壞[21]，即健側(cè)大腦對患側(cè)大腦的抑制增強，從而影響腦卒中患者運動功能的恢復。理論上，降低健側(cè)大腦興奮性或提高患側(cè)大腦興奮性，能恢復大腦半球間平衡狀態(tài)，是提高腦卒中后運動功能的有效方法。低頻rTMS作用于健側(cè)大腦MI區(qū)，可直接抑制局部皮質(zhì)興奮性，降低腦代謝，這樣與患側(cè)大腦達到新的平衡[22]。所以低頻重復經(jīng)顱磁刺激能夠更有效促進雙側(cè)大腦皮質(zhì)之間的平衡，從而促進腦卒中上肢運動功能的恢復。另有研究表明，患側(cè)半球興奮性的降低不僅是由于病灶局部造成的，健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球的過度抑制進一步降低了患側(cè)半球的興奮性[23-24]。這種持續(xù)的健側(cè)半球高興奮性，可能是腦卒中后期影響運動功能恢復的重要原因。多項研究證實腦卒中患者患側(cè)給予高頻rTMS治療，或健側(cè)給予低頻rTMS治療，均可糾正雙側(cè)大腦之間的抑制失衡，提高患側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，促進腦卒中康復，但是低頻rTMS療效持久還是高頻rTMS療效持久，值得研究。Hu等[25]報道了不同頻率rTMS對腦卒中后非流利性失語的治療效果，將腦卒中后非流利性失語患者隨機分為高頻rTMS(hf-rTMS)組(10 Hz)、低頻rTMS(Lf-rTMS)組(1 Hz)、假刺激組和對照組,治療后2個月評定患者的語言能力,結(jié)果顯示Lf-rTMS和hf-rTMS均有利于腦卒中后非流利性失語患者語言功能的恢復，但Lf-rTMS產(chǎn)生更為持久的效益。Nam等[26]研究認為高頻rTMS對卒中患者的殘疾和運動功能沒有長期的影響(發(fā)病后6個月)，是否可以認為低頻rTMS療效好于高頻rTMS，有待于更進一步研究。本研究表明，聯(lián)合組患者MAS評分在治療4周后迅速降低，治療后8周仍明顯低于其他組，且治療8周后FMA評分、MBI評分明顯高于其他組。表明rTMS聯(lián)合BTX-A肌注治療對患者肌肉痙攣有長期改善作用，明顯優(yōu)于單一的BTX-A注射治療或重復經(jīng)顱磁刺激治療。

MEP的潛伏期和波幅可體現(xiàn)大腦運動皮質(zhì)的興奮程度，皮質(zhì)手區(qū)、皮質(zhì)腿期潛伏期及CMCT與患者的運動神經(jīng)功能受損呈正向關(guān)系[27]。李澤等[28]研究表明MEP檢查能夠比較準確地診斷腦動脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣，rTMS能有效改善腦卒中患者運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)功能狀態(tài)，通過軀體感覺誘發(fā)電位、運動誘發(fā)電位檢查可發(fā)現(xiàn)患者感覺通路和運動功能的損害及恢復情況，彌補了影像學和各種評分量表的不足，為rTMS的臨床治療效果評價提供科學客觀全面的依據(jù)，在腦梗死的臨床治療和預后判斷中具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果表明，重復經(jīng)顱磁刺激組患者治療后MEP波幅較治療前顯著增高，CMCT縮短，說明低頻rTMS抑制了患者健側(cè)皮質(zhì)的興奮性，相對提高了患側(cè)M1皮質(zhì)的興奮性，改善了運動傳導通路，改善肢體運動功能。A型肉毒毒素組的MEP波幅較治療前顯著增高，與肉毒毒素能夠逆行影響相應階段脊髓運動神經(jīng)元興奮性，改善了腦卒中患者皮質(zhì)脊髓束傳導功能，進一步提高運動功能有關(guān)[29]。聯(lián)合組MEP波幅增高和CMCT縮短最為明顯，與rTMS、BTX-A聯(lián)合治療導致了腦功能重塑有關(guān)。

提示經(jīng)過rTMS與BTX-A注射聯(lián)合治療，患者的皮質(zhì)脊髓束的運動傳導功能得到更好的恢復，同時也表明MEP檢查可客觀科學地反映腦卒中患者運動傳導通路的恢復情況，與患者的癱瘓程度密切相關(guān)，為評價腦卒中的康復治療效果提供幫助。

綜上所述，BTX-A聯(lián)合rTMS治療能夠改善腦卒中患者的后上肢運動功能障礙，提高患者的生活質(zhì)量，治療效果較為持久，具有臨床應用價值。但是本研究樣本量較少，隨訪研究時間不長，治療機制有待于進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。