安萬花 王萬里 郭淑利 王松云 王慧睿

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河南洛陽 471009

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）髓外浸潤以肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟多見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受累是髓外浸潤中一種少見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為1%，緩解期發(fā)生CNS 浸潤的報道更為少見，極容易誤診，延誤病情[1-3]。CNS 受累通常是源于顱頂、顱底及硬腦膜等的骨損害，向外突出形成顱內(nèi)生長的骨腫瘤，但也有部分患者通過血行轉(zhuǎn)移直接侵犯腦實質(zhì)，表現(xiàn)為單一或多發(fā)的病灶[4]?，F(xiàn)報道鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的1 例MM 緩解期并發(fā)CNS 浸潤患者，應(yīng)用伊布替尼單藥治療后取得一定效果，將本患者資料進行回顧性總結(jié)和分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，討論CNS 侵犯的MM特點和治療方案，以期提高臨床醫(yī)師對MM 合并CNS浸潤的認(rèn)識水平和開闊新的診療思路。

1 病例資料

患者，女，56 歲，因“胸痛20 d”于2019 年6 月就診于我院血液科，入院時查體陽性體征為胸骨壓痛（+）。查血白細(xì)胞15.8×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板105×109/L。白蛋白24.1 g/L，球蛋白44.6 g/L，Ca2+2.68 mmol/L，乳酸脫氫酶492 U/L，血清β2-微球蛋白13.06 mg/L，肌酐268 μmol/L，降鈣素原0.78 ng/ml，血尿免疫固定電泳示IgG-Kappa 型單克隆免疫球蛋白條帶。肋骨處（右側(cè)）包塊活檢示：漿細(xì)胞骨髓瘤。免疫組化結(jié)果顯示：CD138+，CD38+，CD79a+，Kappa+，Ki67+（80%），CD20-，CD21-，CD3-，CK-，Cyclin-D1-，Lambda-，Vimentin-。骨髓細(xì)胞學(xué)提示：骨髓瘤細(xì)胞占40%；骨髓活檢+免疫組化示：腫瘤細(xì)胞占90%，表達(dá)CD138，CD56，CD20，MUM-1，符合漿細(xì)胞腫瘤。骨髓流式細(xì)胞學(xué)可見約14.8%漿細(xì)胞，其免疫表型為CD38+，CD138+，CD19-，CD56-，CD20-，CD33-，CD81-，CD27-，CD117-，胞內(nèi)免疫球蛋白Kappa 輕鏈限制表達(dá)。熒光原位雜交技術(shù)示：RB-1 基因缺失陽性，1p32基因缺失陽性，1q21 擴增陽性，IgH 基因重排陽性。染色體核型：41，XX，-X，del（1）（p32），+de1（1）（p13），add（4）（q35），del（9）（q22），de1（10）（p13），add（11）（p15），-13，der（14），-15，-15，-19，-21，inc[16]/46，XX[3]。胸部CT 示：雙側(cè)肋骨、肩胛骨、胸椎多發(fā)骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移瘤。頸胸腰椎MRI 示：枕骨、胸骨、頸胸腰椎體及其附件、骶椎、雙側(cè)髂骨、雙側(cè)肋骨多發(fā)異常信號并T7椎體壓縮、椎旁軟組織腫塊，考慮轉(zhuǎn)移瘤及斜坡腫瘤性病變。PET-CT 示：顱骨，雙側(cè)肱骨，右側(cè)鎖骨，雙側(cè)肩胛骨，胸骨，雙側(cè)多根肋骨，頸、胸、腰、骶多個椎體及附件，骨盆諸骨，雙側(cè)股骨可見多發(fā)斑片狀、穿鑿樣、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞區(qū)（其中枕骨斜坡及右側(cè)第3 前肋伴軟組織腫塊形成），糖代謝不同。依據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》[5]診斷為MM 的IgG-κ 型，DS 分期ⅢB 期，ISS 分期Ⅲ期，R-ISS 分期Ⅲ期。確診后給予全身PCD 方案（硼替佐米2.0 mg，第1、4、8、11 天；環(huán)磷酰胺0.45 g，第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12 天）化療，4 個療程后，患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清和尿免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰，骨髓涂片未見漿細(xì)胞，各項實驗室檢查基本正常，右側(cè)軟組織病灶消失，斜坡占位無明顯變化，療效評估達(dá)完全緩解。

繼續(xù)PCD 方案鞏固化療1 個療程，單藥環(huán)磷酰胺3 g/m2動員，自體造血干細(xì)胞采集，共采集MNC 10.07×108/kg、CD34+細(xì)胞10.04×106/kg。擬行自體造血干細(xì)胞移植，患者突發(fā)言語不清，右手麻木，間斷頭痛伴意識障礙，頸部不適，查體：伸舌左偏。行腰穿：顱內(nèi)壓＞400 mmH2O（1 mmH2O=9.8 Pa），腦脊液生化：葡萄糖5.1 mmol/L，氯114.9 mmol/L，蛋白825.3 mg/L。腦脊液涂片示：漿細(xì)胞存在。流式結(jié)果提示，送檢腦脊液可見約90.1%的單克隆漿細(xì)胞，其免疫表型為CD38+，CD138+，CD19-，CD56+，CD33-，CD20-，胞內(nèi)免疫球蛋白Kappa 輕鏈限制性表達(dá)，提示為單克隆漿細(xì)胞。復(fù)查頭顱CT+MRI：排除腦出血、腦梗死，斜坡占位無明顯變化。根據(jù)病史及相關(guān)檢查診斷為MM 累及CNS。由腦脊液涂片和流式細(xì)胞學(xué)檢查，遂將化療方案更換為替莫唑胺+IRD 方案（替莫唑胺200 mg，第1～5 天；伊沙佐米4.0 mg，第1、8、15 天；來那度胺25 mg，第1～14 天；地塞米松20 mg，第1、2、8、9、15、16 天），鞘內(nèi)注藥1 次/周，共5 個療程。4 個療程后，療效評估達(dá)完全緩解。隨后行Hyper-CVADB 方案全身化療，具體：甲氨蝶呤1.5 g，第1 天；阿糖胞苷3 g，q12h，第2～3 天，甲氨蝶呤應(yīng)用12 h 開始亞葉酸鈣解救，15 mg/m2，q6h，共8 次，化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制合并感染。再次更換化療方案為伊布替尼+來那度胺+地塞米松等對癥支持治療，具體伊布替尼420 mg/d，來那度胺25 mg，第1～21 天，q28。隨后，患者再次出現(xiàn)頭痛并視物模糊，復(fù)查頭顱增強MRI 提示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（圖1），患者家屬放棄住院治療，出院后持續(xù)口服伊布替尼420 mg/d，3 個月后死亡。

圖1 頭顱MRI 增強示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤

2 討論

MM 的骨髓瘤細(xì)胞通常局限于骨髓微環(huán)境進行增殖。MM 患者可以在診斷時即合并CNS 浸潤，也可以在MM 治療過程中隨著疾病進展而出現(xiàn)，但緩解期CNS 浸潤是一種罕見現(xiàn)象[6-7]。CNS 受累的MM（central nervous system invasion in multiple myeloma，CNSMM）難以診斷，定義為腦脊液、腦膜或腦實質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞的浸潤[8]。CNS-MM 預(yù)后很差[6,9]，這可能是由于鞘內(nèi)治療和放療的有效性差，以及化療藥物難以穿透血腦屏障作用于CNS 的骨髓瘤細(xì)胞。在此，本文討論CNS-MM 的臨床特征、輔助檢查及治療，并強調(diào)患者在就診時出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，考慮這種少見并發(fā)癥的重要性。

CNS-MM 臨床表現(xiàn)及其廣泛，當(dāng)MM 患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征時，首先，及時與腦血管疾病相鑒別；其次，考慮到治療藥物相關(guān)毒性作用，如沙利度胺、硼替佐米等藥物可引起相關(guān)神經(jīng)病變；同時，更要考慮到并發(fā)CNS 浸潤的可能性。發(fā)生CNS 浸潤時，腦脊液檢查表現(xiàn)為壓力增高，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多、乳酸脫氫酶及蛋白升高，但缺乏特異性。確診CNS-MM 直接依據(jù)是開顱取腫物病理活檢，但手術(shù)風(fēng)險較大。在腦脊液中檢測到惡性漿細(xì)胞是CNS-MM 標(biāo)志，但腦脊液陰性并不能排除診斷。流式細(xì)胞術(shù)可用于骨髓瘤患者的診斷和微小殘留檢測并被一些學(xué)者強烈推薦[10-11]。本例MM 患者經(jīng)治療達(dá)完全緩解后，疾病進展，進一步完善腦脊液流式檢查可見約90.1%的單克隆漿細(xì)胞，且免疫表型為CD56+、CD19-，而正常的漿細(xì)胞表型CD56-、CD19+[12]，故診斷為MM 并發(fā)CNS浸潤。有文獻(xiàn)報道[12-14]，從MM 到CNS 受累的平均潛伏期為15 個月，13 號染色體易位和缺失是CNS-MM最常見的染色體異常并預(yù)后不良。本例中年女性患者，一是MM 進展為CNS 浸潤潛伏期是6 個月，此潛伏期甚短；二是存在13 號染色體的缺失及染色體復(fù)雜核型異常高危，最終診斷為CNS-MM，并迅速惡化。

目前CNS-MM 的最佳治療方案尚不清楚，需要探索更加安全、有效的藥物進行個體化治療[15]。多模式治療方法包括全身化療、鞘內(nèi)注射、局部放療。Jurczyszyn 等[6]發(fā)表的172 例CNS-MM 患者的多中心回顧性研究，強調(diào)了全身化療聯(lián)合任何治療策略的重要性。既往研究報道，苯達(dá)莫司汀和瑪利佐米等藥物能夠滲透血腦屏障，單藥或聯(lián)合其他化療藥物和大劑量放療治療CNS-MM 是有效的[16-18]。關(guān)于局部放療，研究顯示只有當(dāng)與新藥聯(lián)合作為輔助治療時，局部放療才能明顯提高生存率[19]。也有文獻(xiàn)報道[20-21]，嵌合抗原受體T 細(xì)胞療法可用于CNS-MM 的治療。但綜上治療方案，療效并不理想，患者可能會在治療過程中死亡或緩解后很快復(fù)發(fā)。在此，本例患者確診CNS-MM后，應(yīng)用替莫唑胺+IRD 方案治療4 個療程后，復(fù)查血清蛋白電泳、骨髓涂片、腦脊液蛋白電泳及流式微小殘留均陰性，療效評估達(dá)完全緩解。最后一次入院患者出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，出院后口服伊布替尼單藥，3 個月后死亡。國內(nèi)外研究報道中位總生存期為3～5 個月[22-23]，本例患者確診CNS-MM 后10 個月死亡，生存期較長的原因可能與發(fā)現(xiàn)MM 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移后應(yīng)用伊布替尼單藥治療有關(guān)。近年來也有一些臨床研究印證了伊布替尼在復(fù)發(fā)難治性MM 患者中的療效[24-25]。

總之，本文對此例MM 緩解期合并CNS 浸潤的患者作報告，當(dāng)MM 患者治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀、高腫瘤負(fù)荷等高危因素時，臨床醫(yī)師必須高度重視，及早診斷，及早治療。提議當(dāng)患者疾病處于終末期時，伊布替尼單藥或聯(lián)合應(yīng)用無疑是可以嘗試的治療選擇，當(dāng)然還需多中心、多病例進一步論證。