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        基于國家中藥復(fù)方專利探討非酒精性脂肪性肝病的用藥規(guī)律

        2022-08-24 07:45:22施曉軍譚祥章曉思張賢翠李軍祥
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年20期
        關(guān)鍵詞:澤瀉白芍山楂

        施曉軍 譚祥 章曉思 張賢翠 李軍祥

        北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100078

        非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver dis- ease,NAFLD)是一種除外飲酒和其他明確肝損傷因素,與遺傳易感和胰島素抵抗相關(guān)的代謝相關(guān)性肝病[1-2]。近年來,NAFLD 發(fā)病率逐年上升。一項全球流行病學(xué)研究[3]表明,2018 年全球患病率在25%左右,我國的患病率約為29%,NAFLD 現(xiàn)已取代病毒性肝病成為全球第一大慢性肝病。然而,目前尚無藥物被批準(zhǔn)直接用于NAFLD,對于本病的治療主要是減少疾病相關(guān)的危險因素,如改變不良生活習(xí)慣、減重手術(shù)以及針對代謝綜合征和肝損傷的藥物治療等。中醫(yī)藥治療本病有其獨特的優(yōu)勢,研究表明,中醫(yī)藥能有效改善胰島素抵抗,降低肝臟脂質(zhì)沉積和減輕肝臟炎癥[4-5]。國家專利數(shù)據(jù)庫由國家知識產(chǎn)權(quán)局主辦,收錄了我國自1985 年以來公布的全部專利信息。該數(shù)據(jù)庫所納入的專利復(fù)方大多通過了基礎(chǔ)實驗或臨床試驗驗證,是一類具備臨床實用性的中藥處方。本研究通過檢索專利數(shù)據(jù)庫,提取治療NAFLD 的中藥復(fù)方數(shù)據(jù),探討其用藥規(guī)律,以期為中醫(yī)藥治療NAFLD 提供用藥參考。

        1 資料與方法

        1.1 數(shù)據(jù)來源

        在專利數(shù)據(jù)庫(http://pss-system.cnipa.gov.cn)高級檢索界面,以“非酒精性脂肪性肝病”“中藥”“方劑”為關(guān)鍵詞,檢索從建庫至2021 年7 月所有治療NAFLD的中藥復(fù)方,獲得原始數(shù)據(jù)。

        1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①治療NAFLD 的中藥復(fù)方專利包括中藥提取物;②專利復(fù)方有明確的中藥組成,包括少數(shù)民族醫(yī)藥。

        1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①保健品、食品類專利;②代茶飲、酒、飲料類專利;③劑型為外用制劑專利;④中藥復(fù)方中包含西藥或中成藥處方;⑤提取物來源不明。

        1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入核對

        參考《中華人民共和國藥典》[6]和《中藥學(xué)》[7]對錄入的中藥名稱進行規(guī)范化處理,如“白芍藥、炒白芍”規(guī)范為“白芍”,“元胡”規(guī)范為“延胡索”。

        數(shù)據(jù)錄入核對由3 人完成,其中2 人根據(jù)遴選標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻(xiàn)篩選,并將數(shù)據(jù)提取至Excel 表。經(jīng)2 人交叉核對數(shù)據(jù)無誤后,導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺“手動錄入標(biāo)準(zhǔn)庫”,第3 人對Excel 和古今醫(yī)案云平臺進行比對,無誤后進行醫(yī)案規(guī)范化處理,隨后加入分析池。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

        使用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.8)“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對分析池中數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分析內(nèi)容包括中藥頻次統(tǒng)計、屬性統(tǒng)計、配伍關(guān)聯(lián)分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

        2 結(jié)果

        根據(jù)遴選標(biāo)準(zhǔn),刪除重復(fù)專利后共納入專利127 項,涉及藥物317 味,總頻次1285 次。

        2.1 用藥頻次統(tǒng)計

        用藥頻次分析結(jié)果顯示用藥頻次>10 次的中藥有31 味。見表1。

        表1 治療非酒精性脂肪性肝病中藥復(fù)方用藥頻次分布(頻次>10 次)

        2.2 用藥屬性分析

        2.2.1 性味歸經(jīng) 中醫(yī)屬性分析結(jié)果顯示,藥性以溫、微寒為主;藥味以苦、甘、辛最為常見;歸經(jīng)主要為肝經(jīng),其次為脾經(jīng)、胃經(jīng)和肺經(jīng)。見表2~4。

        表2 藥性頻次分布

        表3 藥味頻次分布

        2.2.2 用藥功效 對中藥進行功效統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)功效出現(xiàn)頻次>70 次的共有3 項,由高到低依次是清熱解毒(88 次)、化濁降脂(88 次)和利水滲濕(74 次)。

        2.3 中藥配伍分析

        對納入的專利處方進行中藥配伍關(guān)聯(lián)分析,設(shè)置支持度≥0.14,置信度≥0.5,得到藥物配伍關(guān)聯(lián)9 條。見表5。

        表5 中藥配伍分析

        表4 歸經(jīng)頻次分布

        2.4 聚類分析

        對頻次>20 次的14 味中藥進行聚類分析,距離類型為絕對值距離,聚類方法采用最長距離法,以最長距離50 為界對中藥分組,得到3 組聚類組合。見圖1。

        圖1 中藥聚類分析(頻次>20 次)

        2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

        使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析功能,提取治療NAFLD 的核心藥物組成。設(shè)置邊權(quán)重>30,得到核心藥物組成:柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)、澤瀉、丹參、決明子和凈山楂。見圖2。

        圖2 中藥專利復(fù)方核心藥物組成網(wǎng)絡(luò)

        3 討論

        NAFLD 屬于中醫(yī)學(xué)“肝癖”“脅痛”“癥瘕”等范疇[8],其病因主要包括過食肥甘、勞逸失度、情志不調(diào)、久病體虛及稟賦不足等[9],病位在肝,與脾、腎關(guān)系密切。肝體用失調(diào)為本病的主要病機特點,“痰、濕、濁、瘀、熱”是其病理要素[10-11]。

        由中藥頻次分析結(jié)果可知,頻次>40 次的有丹參、凈山楂和澤瀉。其中丹參出現(xiàn)頻次最高,《本草從新》認(rèn)為丹參“氣平而降……破宿血,生新血,功兼四物……治癥瘕,血虛血瘀之候”,丹參不僅有破癥瘕之效,更能活血養(yǎng)血以化瘀?,F(xiàn)代研究表明,丹參具有降血脂、改善微循環(huán)及肝功能等作用[12],有利于調(diào)節(jié)NAFLD 的血脂異常,延緩本病的進展。凈山楂,《本草經(jīng)疏》言其“長于化飲食,健脾胃,行結(jié)氣,消瘀血”。藥理研究顯示,山楂的多種成分能通過多途徑發(fā)揮降脂保肝作用[13],如山楂酸能抑制氧化應(yīng)激損傷,減輕肝細(xì)胞的脂質(zhì)累積[14];來自山楂的一種苯丙烷衍生物能夠誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞發(fā)生保護性自噬等[15]。澤瀉長于利水化濕,能祛除本病“濕、痰”的病理因素,以治其標(biāo)。中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥理研究均提示,治療本病需重視丹參、山楂、澤瀉的合理運用。

        用藥屬性分析表明,治療NAFLD 常使用“溫、平、微寒”等平和之藥。本病病程較長,癥狀常常輕微,故用藥亦須平和,若予大寒大熱之品,恐有傷正之虞。藥物歸經(jīng)主入肝、脾、胃及肺經(jīng),與本病的病位認(rèn)識基本一致?!毒霸廊珪て⑽浮氛J(rèn)為脾胃“一運一納,化生精氣”,故脾與胃常相兼而治。另外,結(jié)果顯示肺經(jīng)之藥相對較多,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝生于左而肺藏于右,左主升而右主降,肝升肺降,可調(diào)節(jié)一身之氣,氣行則水濕盡去,有助本病恢復(fù)。藥味以苦、甘、辛為主,《素問·藏氣法時論》言“肝苦急,急食甘以緩之……脾苦濕,急食苦以燥之……肝欲散,急食辛以散之,用辛補之”,共奏辛開苦降、補散并用之效,切合NAFLD 肝體用失調(diào)的病機關(guān)鍵[11]。

        用藥功效分析顯示,清熱解毒和化濁降脂類中藥的使用頻次最高。對本病的中醫(yī)認(rèn)識,古今醫(yī)家多從脾虛肝郁、痰濕瘀血論治,如張聲生認(rèn)為肝郁脾虛是本病的核心病機,治療以調(diào)肝理脾為主[16];陳建杰提出本病的三期論治法,即早期疏肝解郁,中期利濕化痰,晚期活血化瘀[17];國醫(yī)大師周仲瑛則重視痰濕瘀滯在本病發(fā)生、發(fā)展中的作用,復(fù)合疏肝理氣、清化痰濕、活血消濁等法,自擬十味脂肝湯加減治療本病[18]。從熱毒論治的醫(yī)家較少,如王彬等[19]認(rèn)為濁毒貫穿本病始終,可分為血濁內(nèi)蘊、毒損肝絡(luò)、毒瘀互結(jié)三期。本研究結(jié)果初步提示,清熱解毒藥的使用較為廣泛,故治療時不應(yīng)忽視熱毒、濁毒對疾病發(fā)生及發(fā)展的影響。

        藥物配伍的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示,本病常使用山楂與澤瀉、山楂與丹參、澤瀉與丹參的配伍組合。山楂健胃消食,活血散瘀,澤瀉利水滲濕,兼以瀉熱,兩藥相伍,既能健脾胃以助血氣運化,氣行則水飲散,血行則瘀血消,又能利小便,給邪以出路,扶正與祛邪同用。丹參能活血祛瘀,與山楂相伍,以增強活血化瘀之力;丹參與澤瀉配伍,針對本病的“瘀、濕,熱”,活血祛瘀,利水瀉熱。研究表明,山楂、丹參和澤瀉的提取物可明顯減輕高脂血癥大鼠血清總膽固醇、三酰甘油水平,有效預(yù)防大鼠高脂血癥的形成,同時能提高肝臟抗氧化活性,減少肝細(xì)胞凋亡,改善肝功能[20-23],防治本病。

        從聚類分析結(jié)果來看,NAFLD 常見用藥可分為3 組。第1 組丹參、山楂、澤瀉,3 藥共奏活血利水之功。第2 組茵陳、陳皮、甘草、黃芪以補益為主,兼以化濕,黃芪、甘草能益氣健脾,復(fù)脾升清之能,陳皮、茵陳能燥能化,使脾濕盡去,復(fù)其運化之功,四藥配伍,本標(biāo)并治,共同恢復(fù)脾土運化升清之職。第3 組的柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、荷葉、決明子、枸杞子以疏肝健脾為主,配合降脂化濁,其中柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓是逍遙散的主要組成。臨床研究[24-25]表明,在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用逍遙散可有效降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽固醇水平,延緩肝臟組織學(xué)變化。

        復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示其核心方藥組成:柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)、澤瀉、丹參、決明子和山楂。本方以逍遙散加減為用,其中,柴胡疏肝以升肝陽,配白芍榮血以養(yǎng)肝體,一散一收,復(fù)肝體用之和;茯苓、白術(shù)健脾除濕,以培土扶木。澤瀉利水化濕,丹參、山楂活血化瘀,決明子清肝熱、降脂化濁。本結(jié)果與中醫(yī)共識意見基本一致,對于本病的治療,以疏肝健脾緩圖其本,同時注重“痰、濕、瘀、濁、熱”等病理因素的調(diào)節(jié),以治其標(biāo)。

        綜上,本研究通過挖掘NAFLD 的中藥專利復(fù)方,得到了治療本病的高頻用藥、常用藥性、藥對組合及一首核心組方,為臨床治療NAFLD 提供了一定的用藥參考。

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