張淑艷 孫蜀寧

遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽 110016

目前全球約有5000 萬癡呆癥患者，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的癡呆類型，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能逐漸下降、精神行為異常、生活能力逐漸減退，嚴(yán)重者生活無法自理，給社會及家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病為AD 的可控危險因素[1]。糖尿病作為常見的糖代謝性疾病，發(fā)病率高，目前我國糖尿病患病率為11.2%，其中2 型糖尿?。╰ype two diabetes mellitus，T2DM）占90%以上[2]，除導(dǎo)致心腦血管病、腎臟病變等常見慢性并發(fā)癥外，還與中樞神經(jīng)變性存在密切關(guān)系，有的研究者稱AD 為“3 型糖尿病”[3]。流行病學(xué)研究顯示，T2DM 患者患AD的概率比非T2DM 患者增加了50%～60%[4]，并且降低AD 的發(fā)病年齡，且糖尿病前期狀態(tài)也會導(dǎo)致AD發(fā)病風(fēng)險增加[5]。本研究專門收集150 例高齡AD 患者，調(diào)查其與T2DM 的關(guān)系，為進(jìn)一步預(yù)防AD 發(fā)生及發(fā)展尋找辦法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧選取2017—2020 年于遼寧省金秋醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科首次住院的AD 患者150 例，男87 例，女63 例；年齡80～90 歲，平均（85.39±5.87）歲，其中合并T2DM 患者66 例（男39 例，女27 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均通過癥狀、簡易精神狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）、日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）、AD 病理行為評分量表（Alzheimer’s disease pathological behavior scale，BEHAVE-AD）等篩選，頭顱MRI 檢查示海馬萎縮，符合美國精神病學(xué)會的《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4 版修訂版（DSM-Ⅳ-TR）AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且未行抗AD治療；②患者能夠合作，愿意完成研究的所有部分，并有能力獨自或在監(jiān)護(hù)人的幫助下完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有意識障礙史；②有家族遺傳性疾病史；③合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷、帕金森病等可引起癡呆癥狀的疾病；④有精神分裂癥、人格改變等精神疾病史；⑤合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)疾??；⑥病情危重，因AD 并發(fā)癥或腫瘤等原因生命體征不穩(wěn)，隨時有生命危險。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

150 例AD 患者按照是否合并T2DM 及病程分為非T2DM 組84 例、T2DM≤5 年組29 例、T2DM＞5 年組37 例。統(tǒng)計各組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、高血壓、高脂血癥、腦卒中、高同型半胱氨酸血癥、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、AD 病程及受教育水平等基本資料；并觀察各組MMSE（包括定向力、記憶力、執(zhí)行功能等6 個方面，滿分30 分，評分越高，提示認(rèn)知功能良好）、BEHAVE-AD（包含妄想、幻覺、睡眠紊亂等評估，共25 項，滿分75 分，評分越高，提示其癡呆精神行為癥狀越嚴(yán)重）、ADL（包括做家務(wù)、吃飯、穿衣等生活能力20 項，評分范圍20～80 分，評分越高，生活自理能力越差）等評分[7]。將66 例T2DM 患者按平日是否進(jìn)行控制血糖治療分為兩組（A 組43 例：是；B 組23 例：否），觀察兩組AD 病程、FBG 水平、糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、MMSE 評分、BEHAVE-AD 評分、AD 評定量表-認(rèn)識（Alzheimer’s disease assessment scale -congnitive，ADAS-Cog，包括記憶、定向、語言等12 項，滿分75分，評分越高，認(rèn)知功能障礙越明顯）[7]評分及ADL 評分；并以T2DM 病程及FBG 水平為自變量，AD 病程、MMSE、BEHAVE-AD 及ADL 評分為因變量，觀察T2DM 病程及血糖水平是否影響AD 患者病程及認(rèn)知功能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料用例數(shù)或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferrion 校正。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非T2DM 組、T2DM≤5 年組及T2DM＞5 年組患者基本資料比較

非T2DM 組、T2DM≤5 年組及T2DM＞5 年組體重指數(shù)、腦卒中發(fā)生率、FBG 及AD 病程比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。T2DM≤5 年組、T2DM＞5 年組體重指數(shù)低于非T2DM 組，F(xiàn)BG 水平高于非T2DM組，AD 病程長于非T2DM 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；T2DM＞5 年組體重指數(shù)低于T2DM≤5 年組，F(xiàn)BG 水平高于T2DM≤5 年組，AD 病程長于T2DM≤5 年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；T2DM＞5 年組腦卒中發(fā)生率高于非T2DM 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 非T2DM 組、T2DM≤5 年組及T2DM＞5 年組患者基本資料比較

2.2 非T2DM 組、T2DM≤5 年組及T2DM＞5 年組患者M(jìn)MSE、BEHAVE-AD 及ADL 評分比較

非T2DM 組、T2DM ≤5年組及T2DM ＞5年組MMSE、ADL 及BEHAVE-AD 評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。T2DM≤5 年組、T2DM＞5 年組MMSE評分低于非T2DM 組，BEHAVE-AD 評分及ADL 評分高于非T2DM 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；T2DM＞5 年組MMSE 評分低于T2DM≤5 年組，BEHAVE-AD 評分及ADL 評分高于T2DM≤5 年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 非T2DM 組、T2DM≤5 年組及T2DM＞5 年組患者M(jìn)MSE、ADL 及BEHAVE-AD 評分比較（分，）

表2 非T2DM 組、T2DM≤5 年組及T2DM＞5 年組患者M(jìn)MSE、ADL 及BEHAVE-AD 評分比較（分，）

注 與非T2DM 組比較，aP ＜0.05；與T2DM≤5 年組比較，bP ＜0.05。T2DM：2 型糖尿??；MMSE：簡易精神狀態(tài)量表；BEHAVE-AD：阿爾茨海默病病理行為評分量表；ADL：日常生活能力量表

2.3 兩組患者AD 病程、血糖、認(rèn)知功能及生活能力比較

與A組比較，B 組AD 病程延長，F(xiàn)BG水平、HbA1c升高，MMSE 評分降低，ADAS-Cog、BEHAVEAD 及ADL 評分升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者AD 病程、血糖、認(rèn)知功能及生活能力比較（）

表3 兩組患者AD 病程、血糖、認(rèn)知功能及生活能力比較（）

注 AD：阿爾茨海默?。籉BG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；MMSE：簡易精神狀態(tài)量表；ADAS-Cog：阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知；BEHAVEAD：阿爾茨海默病病理行為評分量表；ADL：日常生活能力量表

2.4 AD 合并T2DM 患者AD 病程、MMSE、BEHAVEAD 及ADL 評分的影響因素分析

以AD 合并T2DM 患者的AD 病程、MMSE、BEHAVE-AD 及ADL 評分為因變量，以T2DM 病程、FBG 為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，T2DM 病程及FBG 水平是AD 病程、MMSE 評分與、BEHAVE-AD 及ADL 評分的影響因素（P ＜0.05）。見表4～7。

表4 AD 患者病程多元線性回歸分析結(jié)果

表5 AD 患者M(jìn)MSE 評分多元線性回歸分析結(jié)果

表6 AD 患者BEHAVE-AD 評分多元線性回歸分析結(jié)果

表7 AD 患者ADL 評分多元線性回歸分析結(jié)果

3 討論

目前研究顯示，糖尿病作為AD 可控的危險因素，可以使AD 的患病率增加[1]。Jagust 等[8]進(jìn)行結(jié)構(gòu)影像學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，長期DM 的患者海馬區(qū)的體積顯著縮小，并進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

目前國內(nèi)外很多研究關(guān)注T2DM 和AD 之間的相關(guān)機制，發(fā)現(xiàn)T2DM 通過胰島素及胰島素受體的中間介導(dǎo)作用[9-12]、淀粉樣蛋白沉積[13]、腦微血管病變[14]、炎癥及氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等機制[15-16]，誘發(fā)AD，促進(jìn)AD 的進(jìn)展。還有研究發(fā)現(xiàn)T2DM 的關(guān)鍵基因Toll 樣受體4 基因上調(diào)與T2DM、AD 發(fā)生有關(guān)[17]。

研究顯示，慢性、長期的糖尿病病程會明顯促進(jìn)認(rèn)知功能的衰退，進(jìn)而增加發(fā)展為癡呆的風(fēng)險，尤其是AD[15,18]。本研究發(fā)現(xiàn)AD 合并長病程的T2DM 患者體重指數(shù)降低，腦卒中患病率升高，血糖控制差，AD病程長，認(rèn)知功能下降明顯，提示T2DM 的病程可以影響AD 患者的病程及認(rèn)知功能，長病程T2DM 可以促進(jìn)AD 的進(jìn)展。另外，在統(tǒng)計AD 患者T2DM 資料時，發(fā)現(xiàn)部分患者在AD 確診時不知道已患T2DM，或因AD 癥狀、個人及家庭等原因，雖知情并未控制血糖治療及定期監(jiān)測血糖。本研究發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行降糖治療患者血糖水平高，MMSE 評分降低，ADAS-cog 評分升高，記憶、計算、理解、定向、視空間、執(zhí)行能力等方面均受影響，BEHAVE-AD 評分升高，以情緒不穩(wěn)及多疑猜忌為主，ADL 評分升高，提示高血糖可以導(dǎo)致認(rèn)知功能下降伴精神行為異常，生活能力下降。多元線性回歸分析也發(fā)現(xiàn)糖尿病病程及血糖水平可影響AD患者認(rèn)知功能。而王飛等[19]研究發(fā)現(xiàn)DM 長病程的患者，存在執(zhí)行功能、語言和視空間方面顯著損害，短病程的DM 患者各認(rèn)知領(lǐng)域尚未受損，這與本研究的觀察對象AD 合并T2DM 患者全面性認(rèn)知功能域下降有部分一致性，但短病程的T2DM 患者各認(rèn)知領(lǐng)域均受影響與該研究亦有不一致之處。

因AD 與T2DM 之間的病理機制的聯(lián)系，很多研究發(fā)現(xiàn)降糖藥物能改善認(rèn)知功能，延緩AD 進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)應(yīng)用胰島素既不易引起低血糖，又能改善AD 患者記憶能力及日常生活功能，但胰島素治療效果由載脂蛋白E 基因型調(diào)控，載脂蛋白E 陽性者治療效果不理想[20-21]；長期和大劑量應(yīng)用二甲雙胍可明顯降低老年糖尿病患者發(fā)生AD 的風(fēng)險[22]。另外，磺脲類藥物格列脲和吡格列酮也被發(fā)現(xiàn)能改善認(rèn)知功能[23]。二肽基肽酶Ⅳ抑制劑西格列汀聯(lián)合地特胰島素能改善T2DM 患者認(rèn)知功能[24]。胰高血糖素樣肽1 聯(lián)合使用葡萄糖依賴性促胰島素多肽在神經(jīng)保護(hù)方面有療效，且優(yōu)于單一用藥[25]。但因部分臨床試驗結(jié)果不令人滿意，在改善認(rèn)知功能的療效方面，目前仍需大量針對性降糖藥物的研究[26]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)AD 合并T2DM 患者認(rèn)知功能下降明顯，長病程T2DM 患者能促進(jìn)AD 病程的進(jìn)展；高血糖水平及糖尿病病程能使AD 患者病程延長，認(rèn)知功能下降，促進(jìn)AD 的進(jìn)展。因此，老年人出現(xiàn)AD 癥狀應(yīng)及時就診，并篩查是否存在糖尿病，如發(fā)現(xiàn)糖尿病，應(yīng)及時控制血糖治療，可能延緩AD 的進(jìn)展。

本研究仍存在局限性，觀察病例較少，樣本病例均來自我院；基礎(chǔ)資料仍有統(tǒng)計不全，結(jié)論可能仍有不足之處。