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        lncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 的表達與胃腺癌預后的關(guān)系

        2022-08-24 07:45:06魏浩飛孫海濱王川李新江
        中國醫(yī)藥導報 2022年20期
        關(guān)鍵詞:中位腺癌標志物

        魏浩飛 孫海濱 王川 李新江

        河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院普外科,河北石家莊 050000

        胃腺癌是常見的胃腸道惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率較高[1]。早期胃腺癌以手術(shù)治療為主,晚期則以化療、免疫等綜合治療為主,但患者仍會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移,導致死亡[2-3]。深入研究胃腺癌發(fā)生機制,尋找新的診斷治療靶點,對胃腺癌早期診治意義重大。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)ADPGKAS1 基因位于人類11 號染色體,廣泛表達于骨髓、腎臟及前列腺等組織[4]。近年來發(fā)現(xiàn)[5-6],lncRNA ADPGKAS1 在多種惡性腫瘤中表達上調(diào)。微小RNA(microRNA,miR)-1301-3p 基因位于2q23.3,編碼基因包含有一個外顯子。研究表明[7-8],食管癌、胰腺癌等惡性腫瘤中miR-1301-3p 表達上調(diào),其作為一種促癌基因,通過激活糖原合酶激酶3β,促進腫瘤的惡性增殖。有研究報道[9],lncRNA ADPGK-AS1 能夠作為分子支架結(jié)合miRNA,促進腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。目前l(fā)ncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 在胃腺癌中表達及相關(guān)性的研究報道較少,本文就此進行分析,以期為臨床工作提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2016 年5 月至2018 年5 月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的142 例胃腺癌患者。男80 例,女62 例;年齡35~80 歲,平均(58.6±6.6)歲;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:有43 例,無99 例;腫瘤直徑:<5 cm 85 例,≥5 cm 57 例;腫瘤位置:胃底部和胃體部39 例,幽門部和胃竇部103 例;腫瘤分期:Ⅰ~Ⅱ期92 例,Ⅲ期50 例;腫瘤分化程度:高中分化92 例,低分化50 例。納入標準:①由病理檢查明確為胃腺癌,接受胃腺癌根治術(shù)治療;②初診患者。排除標準:①卡氏功能狀態(tài)評分<70 分;②伴重度心肺等臟器功能不全;③伴胃腸道急慢性感染性疾?。虎芎喜⑵渌愋蛺盒阅[瘤;⑤接受過放化療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

        1.2 研究方法

        將術(shù)中獲取的部分癌及癌旁組織迅速置入凍存管中,液氮中凍存,轉(zhuǎn)運至實驗室后置于-80℃保存。實驗時取50 mg 組織加入Trizol 后,組織勻漿器研磨組織,Trizol 試劑提取組織RNA,Narodrop1000 測定RNA 純度和純度。逆轉(zhuǎn)錄為cDNA 后進行實時定量PCR 反應,總反應體系11 μl:模板0.2 μl,2×SYBR Green Premix 5 μl,正向和反向引物各1 μl,雙蒸水3.8 μl。反應程序:95℃預變性5 min,1 個循環(huán);95℃變性30 s,60℃退火30 s,72℃延伸30 s,35 個循環(huán)。正向和反向引物序列見表1。lncRNA ADPGK-AS1 以GAPDH 為內(nèi)參,miR-1301-3p 以U6 為內(nèi)參,2-ΔΔCt法對lncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 表達量進行分析。以lncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 相對表達量的平均值進行分組[10],分為高表達組和低表達組。高lncRNA ADPGK-AS1 組69 例,低lncRNA ADPGKAS1 組73 例;高miR-1301-3p 組70 例,低miR-1301-3p 組72 例。

        1.3 隨訪

        患者出院后每3 個月電話隨訪1 次,隨訪截至2021 年5 月,隨訪時間結(jié)束或出現(xiàn)患者死亡為隨訪終點,統(tǒng)計術(shù)后3 年生存情況。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布時用均數(shù)±標準差()表示,比較采用t 檢驗。采用Pearson 相關(guān)性分析相關(guān)性。采用LncBase Predicted V.2 數(shù)據(jù)庫分析預測lncRNA ADPGK-AS1與miR-1301-3p 的作用。采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線,比較采用log-rank 檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 癌和癌旁組織中l(wèi)ncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 表達

        胃腺癌組織中l(wèi)ncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 表達均高于癌旁組織(P <0.05)。見圖1。

        圖1 癌和癌旁組織中l(wèi)ncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 表達比較(n=142)

        2.2 lncRNA ADPGK-AS1 與miR-1301-3p 表達的相關(guān)性及相互作用預測

        lncRNA ADPGK-AS1 與miR-1301-3p 表達呈正相關(guān)(r=0.601,P <0.001),見圖2。生物信息預測結(jié)果顯示,lncRNA ADPGK-AS1 在2422~2443 堿基處有與miR-1301-3p 結(jié)合的核苷酸位點,見圖3。

        圖2 lncRNA ADPGK-AS1 與miR-1301-3p 表達的相關(guān)性(n=142)

        圖3 lncRNA ADPGK-AS1 與miR-1301-3p 的相互作用位點

        2.3 lncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p表達對胃腺癌患者生存預后的影響

        隨訪3~36 個月,中位隨訪時間為27.1 個月,中位生存時間為26.3 個月,失訪5 例,死亡60 例。lncRNA ADPGK-AS1 高表達組患者中位生存期為23.3 個月(95%CI:15.2~26.1),低于lncRNA ADPGK-AS1 低表達組的31.6 個月(95%CI:22.9~34.9)(χ2=11.221,P <0.001)。miR-1301-3p 高表達組患者中位生存期為24.2 個月(95%CI:17.6~28.5),低于miR-1301-3p 低表達組的30.5 個月(95%CI:21.6~34.5)(log-rank χ2=10.268,P <0.001)。見圖4。

        圖4 不同lncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 表達水平患者的生存曲線

        3 討論

        胃腺癌是多因素共同作用的結(jié)果,涉及遺傳學和表觀遺傳等基因的表達變化[11]。胃腸道腫瘤的標志物包括碳水化合物抗原(carbohydrate antigen,CA)19-9、CA72-4、癌胚抗原等,然而單一的胃腺癌腫瘤標志物靈敏度和特異度較低,臨床應用價值有限[12]。近年來隨著腫瘤免疫等基礎(chǔ)研究的進展,研發(fā)出新的治療藥物如免疫檢查點抑制劑等,一定程度上改善了患者的生存預后[13]。因此,尋找新的影響胃腺癌進展的分子靶點,有較高的臨床價值。

        lncRNA 是參與正常細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子,包括染色質(zhì)重塑過程、基因轉(zhuǎn)錄后修飾和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導等[14-15]。lncRNA ADPGK-AS1 編碼基因位于15q24.1,含有3 個外顯子。研究發(fā)現(xiàn),lncRNA ADPGKAS1 在腫瘤中表達升高,并作為一種促癌基因促進腫瘤的進展[6,9]。本研究中,癌組織lncRNA ADPGK-AS1的表達水平顯著上調(diào),目前機制尚不清楚。有研究表明,lncRNA ADPGK-AS1 的表達上調(diào)與基因拷貝數(shù)增加有關(guān),lncRNA ADPGK-AS1 基因拷貝數(shù)增加促進惡性腫瘤的惡性進展,在腫瘤發(fā)生中起驅(qū)動作用[16]。另研究發(fā)現(xiàn),lncRNA ADPGK-AS1 作為miR-3196 的分子海綿,誘導腫瘤細胞中癌基因同源盒基因1 的表達,進而促進腫瘤細胞由上皮樣表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化,導致腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強[17]。本研究結(jié)果顯示,lncRNA ADPGK-AS1 高表達的患者預后較差,因此檢測lncRNA ADPGK-AS1 可能是新的胃腺癌潛在預后標志物。

        miR-1301-3p 是一種短片段的lncRNA,成熟的miR-1301-3p 能整合到RNA 誘導的沉默復合物中,它通過不完全堿基配對識別靶基因mRNA,導致靶基因mRNA 的翻譯抑制或不穩(wěn)定[18]。近年來發(fā)現(xiàn),miR-1301-3p 在結(jié)直腸癌及肝癌中異常表達,其作為一種促癌因子,參與腫瘤進展,導致患者的不良預后[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn),胃腺癌癌組織miR-1301-3p 表達上調(diào),目前機制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn),zeste2 多梳抑制復合物2 亞基增強子能夠誘導乳腺癌細胞miR-1301-3p 的表達,進而促進腫瘤細胞的生存[21]。有學者發(fā)現(xiàn),miR-1301-3p 的過表達促進了腫瘤細胞的貼壁依賴性生長,抑制p27 表達并促進細胞周期蛋白D1 表達,通過促進細胞周期G1/S 轉(zhuǎn)變,促進細胞增殖[22]。本研究結(jié)果顯示,miR-1301-3p 高表達患者預后更差,提示miR-1301-3p 可以反映患者的預后情況。

        通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),胃腺癌中l(wèi)ncRNA ADPGKAS1 與miR-1301-3p 表達呈正相關(guān),在線生物信息學軟件發(fā)現(xiàn)lncRNA ADPGK-AS1 序列2422-2443 堿基處含有與miR-1301-3p 相互結(jié)合的位點。研究表明,lncRNA ADPGK-AS1 能夠作為一種分子海綿,結(jié)合下游多種miRNA,促進腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[5,17]。體外細胞實驗證實,lncRNA ADPGK-AS1 能夠調(diào)控胃腺癌細胞中miR-1301-3p 的表達,進而促進胃腺癌細胞的增殖,抑制凋亡[23-24]。但兩者在胃腺癌中的相互調(diào)控關(guān)系有待深入研究。

        綜上所述,胃腺癌中l(wèi)ncRNA ADPGK-AS1、miR-1301-3p 表達上調(diào),兩者存在相互結(jié)合的位點,是胃癌預后預測的潛在分子標志物。

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