丁小兵，陳 寧

（1.上海市徐匯區(qū)徐家匯街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科，上海 200030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院神經(jīng)內(nèi)科，上海 202150）

糖尿病是臨床上常見的一種以高血糖為特征的代謝性疾病，多因長期的高血脂、高血糖等糖脂代謝紊亂，誘發(fā)血管功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致血栓形成，造成腦梗死，也是糖尿病患者主要死亡的原因之一[1]。近年來，由于糖尿病合并急性腦梗死的患病率一直較高，引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注，如何用藥治療成為了改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[2]。在常規(guī)的治療方案中，主要為降糖、降顱內(nèi)壓、腦保護(hù)、溶栓、降脂等，以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥[3]。但由于糖尿病合并急性腦梗死患者多呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，若不進(jìn)行有效控制，則可能有再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷作為臨床常見的一種抗血小板藥物，可預(yù)防和治療因血小板聚集引起的心、腦及其他動(dòng)脈循環(huán)障礙性疾病，有效改善患者機(jī)體的凝血狀態(tài)促進(jìn)病情恢復(fù)[4]。為此，本研究旨在探討氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病合并急性腦梗死患者神經(jīng)功能、凝血功能、血小板功能的影響，現(xiàn)報(bào)道 如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2020年10月上海市徐匯區(qū)徐家匯街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收治的糖尿病合并急性腦梗死患者112例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各56例。對(duì)照組中男、女患者分別為32、24例；糖尿病病程7~18年，平均（11.25±3.81）年；年齡46~77歲，平均（63.92±4.13）歲。觀察組中男、女患者分別為31、25例；糖尿病病程6~19年，平均（11.32±4.05）年；年齡45~78歲，平均（63.75±4.62）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]和《腦血管病的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診，且發(fā)病時(shí)間＜48 h者；入院前未進(jìn)行抗凝或溶栓治療者；首次發(fā)病者；空腹血糖高于7.0 mmol/L或餐后2 h血糖高于11.1 mmol/L者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變者；合并顱內(nèi)腫瘤者；對(duì)本研究藥物存在過敏現(xiàn)象者；伴有器質(zhì)性疾病、精神病、凝血功能異常者等。上海市徐匯區(qū)徐家匯街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該項(xiàng)研究，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法入院后均予以兩組患者降糖（胰島素、口服降糖藥）、降顱內(nèi)壓、溶栓、維持水和電解質(zhì)平衡、腦保護(hù)等常規(guī)治療，將其血糖控制到正常水平。在此基礎(chǔ)上給予對(duì)照組患者口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格： 20 mg/片）治療，20 mg/次，1次/d?；谏鲜鲋委煼椒ǎo予觀察組患者硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格：75 mg/片）口服治療，75 mg/次，1次/d。兩組患者均在治療2周后觀察治療 效果。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療后，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[7]評(píng)估兩組患者治療效果，其中45%＜NIHSS評(píng)分減少≤90%為顯效；18%≤NIHSS評(píng)分減少≤45%為有效；NIHSS評(píng)分減少＜ 18%，或增加為無效?？傆行?顯效率+有效率。②斑塊面積、神經(jīng)功能、認(rèn)知功能。于治療前后采用多普勒彩色超聲診斷儀（美國GE公司，型號(hào)：Voluson E8）對(duì)兩組患者的頸動(dòng)脈斑塊面積進(jìn)行檢測；采用NIHSS評(píng)分（滿分42分）評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能，分?jǐn)?shù)水平與神經(jīng)功能為負(fù)相關(guān)關(guān)系；采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）[8]（滿分30分）評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好。③凝血與血小板功能指標(biāo)。于治療前后取患者空腹外周靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)凝血分析儀（cysmex Ltd，型號(hào)：CS-1 300）檢測血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、全血黏度、凝血酶原時(shí)間，以二磷酸腺苷作為誘導(dǎo)劑，采用血小板聚集測試儀測定血小板聚集率，采用經(jīng)顱多普勒血流分析儀（Rimed Ltd.，型號(hào)：Digi-Lite）檢測大腦中動(dòng)脈的平均血流速度。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、腹瀉、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，均以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；斑塊面積，神經(jīng)功能、認(rèn)知功能評(píng)分，凝血功能及血小板功能指標(biāo)為計(jì)量資料，均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)確定符合正態(tài)分布，并以(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較對(duì)照組、觀察組治療總有效率分別為85.71%、98.21%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者斑塊面積及神經(jīng)、認(rèn)知功能比較治療后兩組患者斑塊面積、NIHSS評(píng)分較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；MMSE評(píng)分較治療前均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者斑塊面積及神經(jīng)、認(rèn)知功能比較(±s)

表2 兩組患者斑塊面積及神經(jīng)、認(rèn)知功能比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；MMSE：簡易精神狀態(tài)量表。

組別 例數(shù) 斑塊面積(cm2) NIHSS評(píng)分(分) MMSE評(píng)分(分)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 26.41±1.83 20.52±1.34* 17.62±1.38 9.04±0.72* 19.83±1.65 23.42±1.20*觀察組 56 26.30±1.75 16.82±1.21* 17.56±1.49 7.27±0.31* 19.94±1.57 26.73±1.02*t值 0.325 15.336 0.221 16.897 0.361 15.728 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者凝血功能與血小板功能指標(biāo)比較治療后兩組患者血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血黏度均顯著低于治療前，且觀察組較對(duì)照組顯著降低；平均血流速度顯著快于治療前，且觀察組較對(duì)照組顯著加快；凝血酶原時(shí)間顯著長于治療前，且觀察組較對(duì)照組顯著延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能與血小板功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者凝血功能與血小板功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（5.36%）與對(duì)照組（14.29%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是引起腦血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不僅會(huì)加大腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)造成后遺癥，影響患者預(yù)后[9]。在糖尿病合并急性腦梗死患者發(fā)病期間，局部病灶凝血酶會(huì)被激活，從而導(dǎo)致血小板聚集、血液黏稠情況的發(fā)生；此外，機(jī)體因缺血、缺氧而產(chǎn)生的大量自由基和活性氧會(huì)對(duì)腦組織和神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損傷，因而，有學(xué)者認(rèn)為，治療糖尿病合并急性腦梗死的關(guān)鍵在于及時(shí)改善血液高凝和流變學(xué)異常狀態(tài)，控制血脂，恢復(fù)腦血管的血流灌注，保護(hù)神經(jīng)元功能[10]。

阿托伐他汀是近年來臨床常用的一種血脂調(diào)節(jié)藥，屬羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，患者服用后，會(huì)在體內(nèi)發(fā)生水解，其產(chǎn)物可在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成，使膽固醇的合成減少，從而起到調(diào)脂、減輕動(dòng)脈粥樣硬化的作用；此外，其還可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，起到改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊生理生化特性的作用，最終達(dá)到抗炎與抑制血小板聚集及預(yù)防血栓形成的目的[11]。氯吡格雷作為二磷酸腺苷（ADP）受體阻滯劑，其可選擇性抑制ADP與血小板受體的有效結(jié)合，使纖維蛋白與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合出現(xiàn)障礙，抑制血小板聚集；同時(shí)，氯吡格雷還具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能和穩(wěn)定易損斑塊的作用，以防腦梗死的再次發(fā)作，減輕神經(jīng)功能損害[12]。本研究中，觀察組患者治療后的臨床總有效率與MMSE評(píng)分相較于對(duì)照組均顯著升高，且斑塊面積、NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，說明采用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并急性腦梗死患者的療效顯著，可有效縮小斑塊面積，減輕對(duì)神經(jīng)、認(rèn)知功能的損害。

在急性腦梗死發(fā)病過程中，體內(nèi)會(huì)釋放大量自由基，可引發(fā)“瀑布式”自由基連鎖反應(yīng)，繼而造成神經(jīng)細(xì)胞鈣出現(xiàn)超載；同時(shí)，伴有興奮性氨基酸細(xì)胞的毒性作用增強(qiáng)，最終造成一系列代謝改變，而加上機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)，則會(huì)加大血凝狀態(tài)，加重血管壁損傷，惡化病情[13]。本研究中，相較于對(duì)照組，治療后觀察組患者血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血黏度均顯著降低，平均血流速度顯著加快，凝血酶原時(shí)間顯著延長，表明在阿托伐他汀治療糖尿病合并急性腦梗死的基礎(chǔ)上，聯(lián)合氯吡格雷可有效改善患者的凝血功能與血小板功能，利于抑制病情惡化，改善患者預(yù)后。分析其原因在于，阿托伐他汀可通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞溶解纖維蛋白的能力，阻礙纖維蛋白和血小板聚集，達(dá)到降低血小板計(jì)數(shù)與聚集率，改善凝血功能的目的；而加用氯吡格雷，可對(duì)ADP引起的血小板活化過程進(jìn)行阻斷，抑制血小板的活化與聚集，增強(qiáng)抗凝效果。此外，本研究中，對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.29%，觀察組為5.36%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則表示加用氯吡格雷不會(huì)導(dǎo)致患者不良反應(yīng)明顯增多，具有較高的安全性。也有報(bào)道稱，氯吡格雷作為抗血小板聚集藥物，長期應(yīng)用該藥患者整體耐受性較好，大部分患者不會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，僅有小部分患者可能存在出血的風(fēng)險(xiǎn)，但停藥后即可痊愈[14]。因此，使用氯吡格雷時(shí)還需判斷患者自身是否存在出血傾向，以避免意外的發(fā)生。

綜上，氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀可通過改善糖尿病合并急性腦梗死患者凝血與血小板功能，穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊，減小斑塊面積，從而減輕神經(jīng)、認(rèn)知功能的損害，療效顯著；此外，該方案還具有較高的安全性，值得臨床推廣。