李 英

（昆山市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215300）

宮外孕是指受精卵在子宮腔外著床并發(fā)育的異常妊娠，導(dǎo)致宮外孕出現(xiàn)的原因有盆腔炎、輸卵管囊腫或積液、輸卵管發(fā)育不良等，臨床表現(xiàn)為停經(jīng)、腹痛、陰道出血，常常還會(huì)伴惡心嘔吐的癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生暈厥，甚至失血性休克。宮外孕在臨床上治療多采取手術(shù)治療或藥物治療，但手術(shù)具有一定的創(chuàng)傷性，風(fēng)險(xiǎn)也較大。甲氨蝶呤是抗代謝類的藥物，可抑制黃體生成素與促卵泡激素（FSH）的釋放，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)胚胎組織壞死與脫落，可達(dá)到終止妊娠的效果，但單獨(dú)使用治療效果不理想[1]。米非司酮屬于激素拮抗劑，其主要機(jī)制是通過(guò)抑制孕激素阻止孕囊的生長(zhǎng)發(fā)育，使孕囊逐步萎縮并消失[2]。有研究報(bào)道，宮外孕采用米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合治療的臨床療效明顯優(yōu)于甲氨蝶呤單用，還可縮短包塊消失與腹痛消失時(shí)間[3]。因此，本研究旨在探討米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療對(duì)宮外孕患者血清孕酮（P）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2）、FSH水平的影響，并分析輸卵管通暢、宮內(nèi)妊娠、再次宮外孕發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將2017年9月至2020年9月昆山市第二人民醫(yī)院收治的58例宮外孕患者分為對(duì)照組（29例，施以甲氨蝶呤治療）與研究組（29例，甲氨蝶呤+米非司酮治療）。對(duì)照組患者年齡22~41歲，平均（32.13±1.32）歲；停經(jīng)時(shí)間9~68 d，平均 （45.35±2.15） d；宮角妊娠9例，輸卵管妊娠12例，宮頸妊娠8例。研究組患者年齡21~41歲，平均（32.35± 1.48）歲；停經(jīng)時(shí)間8~70 d，平均（45.54±2.32） d；宮角妊娠8例，輸卵管妊娠14例，宮頸妊娠7例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，經(jīng)B超檢查確診者；有停經(jīng)史，伴有腹痛與陰道不規(guī)則流血者；一側(cè)附件有壓痛性包塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神分裂癥與認(rèn)知障礙者；心、肺、肝、腎等臟器發(fā)生器質(zhì)性病變者；合并惡性腫瘤者；有妊娠期高血壓、糖尿病史者；凝血功能障礙者等。所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對(duì)所有患者進(jìn)行抗感染、補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用甲氨蝶呤注射液[Pfizer (Perth) Pty Limited，注冊(cè)證號(hào)H20140205，規(guī)格：50 mg/2 mL]肌肉注射治療，50 mg/m2，1次/d。研究組患者甲氨蝶呤注射液使用劑量與頻次同對(duì)照組，同時(shí)聯(lián)合米非司酮片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950004，規(guī)格：0.2 g/片）口服治療，0.2 g/次，1次/d。兩組患者均治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療后參照《婦產(chǎn)科診療常規(guī)》[5]將療效分為顯效：患者下腹痛與不規(guī)則流血等癥狀完全消失，B超檢查顯示妊娠包塊消失，血清β-HCG水平恢復(fù)正常；有效：患者下腹痛與不規(guī)則流血癥狀有所好轉(zhuǎn)，B超檢查顯示妊娠包塊體積縮小，血清β-HCG水平顯著下降，但未達(dá)到正常水平；無(wú)效：患者下腹痛與不規(guī)則流血等癥狀無(wú)明顯改善，甚至加重，B超檢查顯示妊娠包塊體積未縮小，血清β-HCG水平未變化?？傆行?率=顯效率+有效率。②臨床指標(biāo)。比較兩組患者腹痛消失時(shí)間、包塊消失時(shí)間、P水平恢復(fù)正常時(shí)間、血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間。③血清P、β-HCG、E2、FSH水平。于治療前后采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血2 mL，離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min）后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清β-HCG、FSH水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清P、E2水平。④不良反應(yīng)。比較兩組患者頭暈頭痛、腹瀉、惡心嘔吐發(fā)生情況。⑤妊娠情況。對(duì)比兩組患者輸卵管通暢情況，并隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者宮內(nèi)妊娠、再次宮外孕發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別采用(±s)、[ 例(%)]表示，組間比較分別采用t、χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較研究組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床指標(biāo)比較研究組患者腹痛消失時(shí)間、包塊消失時(shí)間、P水平恢復(fù)正常時(shí)間、β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)消失與恢復(fù)時(shí)間比較(±s , d)

表2 兩組患者臨床指標(biāo)消失與恢復(fù)時(shí)間比較(±s , d)

注：P：孕酮；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

組別 例數(shù) 腹痛消失時(shí)間 包塊消失時(shí)間 P水平恢復(fù)正常時(shí)間 β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間 月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間對(duì)照組 29 16.35±3.05 27.48±4.28 14.87±1.85 25.67±2.67 33.25±2.21研究組 29 7.67±3.11 17.67±3.47 11.14±1.35 14.38±1.85 27.87±2.08 t值 10.731 9.588 8.771 18.717 9.546 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平比較治療后兩組患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平均顯著低于治療前，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平比較(±s)

表3 兩組患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；FSH：促卵泡激素。

組別 例數(shù) P(ng/mL) β-HCG(IU/L) E2(pmol/L) FSH(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 29 11.82±1.55 6.98±1.24* 1 767.25±10.52 748.63±8.74* 332.33±30.52 195.35±15.23* 28.14±3.85 20.44±3.52*研究組 29 11.77±1.48 4.05±0.87* 1 768.87±10.43 621.25±6.11* 331.16±29.53 141.12±13.21* 28.09±3.82 18.13±3.42*t值 0.126 10.417 0.589 64.325 0.148 14.485 0.050 2.535 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究組患者頭暈頭痛、腹瀉、惡心嘔吐總發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

2.5 兩組患者妊娠情況比較研究組患者宮內(nèi)妊娠率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者輸卵管通暢率高于對(duì)照組，而再次宮外孕率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者妊娠情況比較[ 例(%)]

3 討論

宮外孕在育齡女性中發(fā)病率較高，常見(jiàn)類型為輸卵管妊娠，隨著孕周的增加會(huì)出現(xiàn)腹痛、陰道出血等癥狀，一旦發(fā)生孕囊破裂就會(huì)造成急性腹痛，甚至休克，嚴(yán)重危及患者的生命安全。近年來(lái)宮外孕確診率有所提高，而患者普遍要求保留生育功能，使得藥物保守治療成為宮外孕的主要治療手段[6]。甲氨蝶呤屬于抗葉酸類化療藥物，肌肉注射后會(huì)與二氫葉酸還原酶發(fā)生作用，有效降低還原酶活性，阻礙碳基團(tuán)代謝，導(dǎo)致嘧啶、嘌呤類物質(zhì)無(wú)法合成；同時(shí)因滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)此藥非常敏感，用藥后可使滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)受阻，從而達(dá)到殺胚的作用，使宮外孕的胚胎組織死亡、壞死，進(jìn)一步被溶解吸收，發(fā)揮終止妊娠的作用[7-8]。

米非司酮是一種抗孕激素類藥物，具有終止早孕、抗受精卵著床的作用，其與子宮有較強(qiáng)的親和力，能夠抑制性激素的分泌，并調(diào)節(jié)異位內(nèi)膜的孕激素與雌激素水平，推動(dòng)宮頸軟化并引發(fā)宮縮，進(jìn)而阻止胚胎發(fā)育[9-10]。甲氨蝶呤與米非司酮治療宮外孕的藥物作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)均不同，故聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以起到共同促進(jìn)作用[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，臨床指標(biāo)消失與恢復(fù)時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，表明米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕可縮短癥狀消失時(shí)間，臨床療效顯著。P是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，用于宮外孕的早期診斷具有特異性強(qiáng)、敏感性高等特點(diǎn)[12]；β-HCG可促使黃體增大，使其變成妊娠黃體，提高妊娠的成功率[13]。宮外孕患者在懷孕后，體內(nèi)的E2會(huì)升高，同時(shí)體內(nèi)的孕激素、雌激素也會(huì)明顯升高，這是一種常見(jiàn)的妊娠反應(yīng)[14]；FSH是糖蛋白激素的一種，主要作用于女性的卵巢，能夠調(diào)控卵泡的正常生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)卵泡的成熟，同時(shí)還能夠促進(jìn)體內(nèi)雌激素的分泌，使卵泡顆粒層細(xì)胞增殖和分化，若分泌過(guò)多則會(huì)導(dǎo)致黃體不足[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組比，研究組患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平均顯著降低，治療期間頭暈頭痛、腹瀉、惡心嘔吐總發(fā)生率高于對(duì)照組，宮內(nèi)妊娠率、輸卵管通暢率均高于對(duì)照組，而再次宮外孕率低于對(duì)照組，表明宮外孕患者在甲氨蝶呤治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合米非司酮治療可改善患者激素水平，提高輸卵管通暢率，降低再次發(fā)生宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。米非司酮是孕酮受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的一種，主要作用于患者的下丘腦與垂體，與卵巢中的孕激素受體結(jié)合，從而抑制卵巢細(xì)胞的發(fā)育與E2、FSH、黃體生成素的分泌，降低雌激素水平，阻止卵泡的發(fā)育，導(dǎo)致卵巢殘存卵泡凋亡[17-18]。

綜上，米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕可提高患者臨床總有效率，縮短癥狀消失時(shí)間，改善患者激素水平，提高輸卵管通暢率，降低再次發(fā)生宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好，建議臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。