王 森

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)神經(jīng)外科，山東 淄博 255300）

高血壓腦出血是高血壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其病情嚴(yán)重程度與出血速度、出血部位及出血量密切相關(guān)，當(dāng)出血量達(dá)到一定程度，占位效應(yīng)明顯時(shí)，需進(jìn)行外科手術(shù)治療，以降低顱內(nèi)壓、清除血腫，減輕對(duì)神經(jīng)功能的損傷。小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)可迅速降低患者顱內(nèi)壓，最大限度保護(hù)尚未死亡的腦組織周圍血腫區(qū)域，減輕機(jī)體繼發(fā)性損害，手術(shù)創(chuàng)傷較小，利于加快患者康復(fù)進(jìn)程[1]。但在手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇上存在一定的爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，高血壓腦出血后不應(yīng)立即進(jìn)行外科手術(shù)治療，而是應(yīng)先以藥物治療穩(wěn)定患者病情，待血腫減輕后再進(jìn)行手術(shù)治療，以降低術(shù)中再出血風(fēng)險(xiǎn)[2]；而另一部分學(xué)者則持相反意見，認(rèn)為較早進(jìn)行外科手術(shù)治療，清除患者腦內(nèi)血腫，能夠有效避免腦內(nèi)血腫對(duì)于腦組織形成的壓迫所帶來的損傷，后期康復(fù)效果越佳[3]。因此行手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)目前尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)此，本研究旨在探討高血壓腦出血患者不同時(shí)機(jī)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療，對(duì)其血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)2019年1月至2021年9月期間收治的200例高血壓腦出血患者的臨床資料，根據(jù)不同手術(shù)時(shí)機(jī)將其分為早期組與超早期組，各100例。早期組患者中男性65例，女性35例；年齡47~73歲，平均（59.25±4.53）歲；出血部位：小腦26例，基底節(jié)區(qū)35例，丘腦39例。超早期組患者中男性66例，女性34例；年齡49~71歲，平均（60.01±4.71）歲；出血部位：小腦28例，基底節(jié)區(qū)37例，丘腦35例。兩組患者性別、年齡、出血部位等經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)腦出血診治指南（2014）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診者；原發(fā)性高血壓者；無(wú)凝血功能障礙者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他腦部疾病者；伴有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者；伴有嚴(yán)重感染性疾病者；既往有溶栓治療史者；經(jīng)檢查顱內(nèi)血管畸形者等。中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 手術(shù)方法早期組患者于發(fā)病6~24 h內(nèi)實(shí)施小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)；超早期組患者于發(fā)病6 h內(nèi)實(shí)施小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)。具體手術(shù)方法如下：患者入院后進(jìn)行常規(guī)檢查，并對(duì)患者的基本生命體征進(jìn)行監(jiān)測(cè)評(píng)估，同時(shí)進(jìn)行控制顱內(nèi)壓、防感染、吸氧，平衡酸堿、水與電解質(zhì)紊亂，氣管插管進(jìn)行麻醉，麻醉生效后取患者患側(cè)翼點(diǎn)入路，作4~5 cm弧形切口，并鉆孔擴(kuò)展骨窗直徑至3~4 cm，骨窗內(nèi)硬腦膜作“十”字形切開，以腦穿針配合小口徑吸引器對(duì)血腫進(jìn)行穿刺抽吸，確認(rèn)未發(fā)生活動(dòng)性出血后以生理鹽水對(duì)血腫腔進(jìn)行沖洗，沖洗結(jié)束后放置引流管并逐層關(guān)閉縫合創(chuàng)口。術(shù)后于殘腔內(nèi)注射2~5萬(wàn)U 注射用尿激酶（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021792，規(guī)格：10萬(wàn)U），并同時(shí)進(jìn)行脫水治療，4~6 h后開放引流管進(jìn)行引流，經(jīng)CT檢查確認(rèn)患者腦內(nèi)血腫清除情況以及后續(xù)是否發(fā)生再出血。確定無(wú)出血后，將術(shù)區(qū)徹底沖洗干凈，縫合。術(shù)后進(jìn)行常規(guī)抗感染、控制血壓等治療，且均于術(shù)后持續(xù)隨訪觀察6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效，術(shù)后6個(gè)月，參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[5]對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估，顯效：患者術(shù)后無(wú)病殘，其日常生活工作完全不受影響，且NIHSS評(píng)分降低幅度 ＞ 90%；有效：患者術(shù)后日常生活能力基本不受影響，但無(wú)法完全自理，且NIHSS評(píng)分降低20%~90%；無(wú)效：患者術(shù)后為植物人狀態(tài)，或日常生活完全無(wú)法自理，且NIHSS評(píng)分降低 ＜ 20%。臨床總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②圍術(shù)期指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后2 d血腫清除率、住院時(shí)間、離床活動(dòng)時(shí)間、神志恢復(fù)時(shí)間，血腫清除率=（治療前血腫體積 - 治療后血腫體積）/治療前血腫體積×100%。③血清白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、超敏 -C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，于術(shù)前、術(shù)后7 d清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取兩組患者靜脈血3 mL，于室溫下靜置30 min，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min離心半徑為5 cm，取上清液在2~8 ℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平。④血清內(nèi)皮素（ET）、血管生成素 -1（Ang-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，血液采集、血清制備方法同③，采用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清ET水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清Ang-1、VEGF水平。⑤并發(fā)癥發(fā)生情況，包括再出血、皮下血腫、切口感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較術(shù)后6個(gè)月，超早期組患者臨床總有效率顯著高于早期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較超早期組患者住院時(shí)間、離床活動(dòng)時(shí)間、神志恢復(fù)時(shí)間較早期組顯著縮短，術(shù)中出血量較早期組顯著減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù) 手術(shù)時(shí)間(min) 術(shù)中出血量(mL) 術(shù)后2 d血腫清除率(% ) 住院時(shí)間(d) 離床活動(dòng)時(shí)間(h) 神志恢復(fù)時(shí)間(h)早期組 100 142.48±18.75 156.78±16.25 88.99±9.67 25.48±4.27 10.37±1.86 4.68±0.69超早期組 100 145.66±14.41 87.16±8.23 91.36±7.74 18.76±3.14 5.44±1.35 2.75±0.44 t值 1.345 38.221 1.913 12.679 21.451 23.584 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平比較術(shù)后7 d兩組患者血清IL-6、MMP-9、hs-CRP水平與術(shù)前 比均顯著降低，且超早期組顯著低于早期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平比較(±s)

表3 兩組患者血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平比較(±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；hs-CRP：超敏 -C反應(yīng)蛋白；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶 -9。

組別 例數(shù) IL-6(ng/L) hs-CRP(mg/L) MMP-9(pg/mL)術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d早期組 100 72.38±6.35 32.44±3.27* 28.46±3.34 14.19±2.17* 96.18±16.36 86.56±12.25*超早期組 100 72.44±6.37 18.74±2.16* 28.43±3.31 9.36±1.24* 95.25±15.63 63.13±10.17*t值 0.067 34.958 0.064 19.325 0.411 14.716 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清ET、Ang-1、VEGF水平比較術(shù)后7 d兩組患者血清ET、Ang-1水平與術(shù)前比均顯著降低，且超早期組顯著低于早期組；VEGF水平均顯著升高，且超早期組顯著高于早期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清ET、Ang-1、VEGF水平比較(±s)

表4 兩組患者血清ET、Ang-1、VEGF水平比較(±s)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。ET：內(nèi)皮素；Ang-1：血管生成素 -1；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。

組別 例數(shù) ET(mg/L) Ang-1(μg/mL) VEGF(ng/mL)術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d早期組 100 98.39±12.44 64.68±7.24* 136.36±18.34 91.48±10.21* 992.24±227.51 1 486.54±310.27*超早期組 100 98.46±12.57 51.15±6.31* 137.43±19.31 62.76±8.14* 991.58±228.44 1 804.24±311.76*t值 0.040 14.088 0.402 21.995 0.020 7.224 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，早期組患者發(fā)生再出血3例、皮下血腫6例、切口感染5例，并發(fā)癥總發(fā)生率為14.00%（14/100）；超早期組患者發(fā)生再出血3例、皮下血腫3例、切口感染2例，并發(fā)癥總發(fā)生率為8.00%（8/100），超早期組低于早期組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.839，P＞0.05）。

3 討論

高血壓腦出血是由于患者血壓劇烈升高導(dǎo)致腦部血管破裂所致，為臨床常見的危急重癥之一。小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)采取開骨瓣的方式，通過最短路徑，清除顱內(nèi)的血腫，完成止血，達(dá)到手術(shù)治療目的[6]。高血壓腦出血血腫初步形成時(shí)其性質(zhì)較為不穩(wěn)定，貿(mào)然進(jìn)行外科手術(shù)治療很有可能在手術(shù)過程中或手術(shù)后引起再次出血，加重對(duì)周圍腦組織的壓迫損害，而如果再次進(jìn)行手術(shù)以清除復(fù)發(fā)血腫，則會(huì)進(jìn)一步加重腦組織創(chuàng)傷，從而對(duì)周圍腦組織造成不可逆性損害；但同樣，出血所造成的血腫形成時(shí)間越長(zhǎng)，則對(duì)于腦組織所形成的壓迫而造成的腦組織損傷便會(huì)越嚴(yán)重，及時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療則能夠有效減輕血腫對(duì)腦組織所形成的損害，因此對(duì)于高血壓腦出血臨床治療時(shí)機(jī)的把握，目前還存在有一定的爭(zhēng)議[7-8]。

研究表明，高血壓所致腦出血一般為短暫性，出血6 h以內(nèi)神經(jīng)損害是可逆的，而12 h后會(huì)發(fā)生病理性改變，且于24 h達(dá)到高峰發(fā)病，故為超早期手術(shù)治療奠定了基礎(chǔ)[9]。本研究中，超早期組患者臨床總有效率較早期組顯著升高，住院時(shí)間、離床活動(dòng)時(shí)間、神志恢復(fù)時(shí)間均顯著短于早期組，術(shù)中出血量顯著少于早期組，提示高血壓腦出血患者于發(fā)病6 h內(nèi)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)，可縮短住院時(shí)間，促進(jìn)病情較快恢復(fù)。分析其原因在于，6 h內(nèi)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)可降低持續(xù)出血量，并能夠在患者腦組織尚未發(fā)生不可逆性損傷前清除壓迫血腫，從而有效減輕神經(jīng)功能損害，加快術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[10-11]。

炎癥反應(yīng)是活體組織對(duì)刺激的正常反應(yīng)，也是腦水腫形成的重要原因，而腦水腫又會(huì)增加對(duì)高血壓腦出血患者腦組織的損害，使病情加重[12]。IL-6、hs-CRP均為重要炎癥因子，患者發(fā)生腦出血時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)其他炎癥因子浸潤(rùn)，增加血管通透性，引起腦組織損傷和炎癥反應(yīng)[13]；MMP-9具有降解及重塑細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的作用，發(fā)生腦損傷后其水平升高，導(dǎo)致患者病情加重[14]。高血壓腦出血患者發(fā)病后血腫約在30 min內(nèi)成型，且隨著病程的延長(zhǎng)血腫體積逐漸增大，而于發(fā)病6 h后再行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)會(huì)使血腫在腦組織內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，不易減輕腦組織中的炎癥損傷。而于6 h內(nèi)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)更容易清除患者顱內(nèi)血腫，恢復(fù)腦內(nèi)血供，在一定程度上預(yù)防繼發(fā)性腦組織損傷，并可減少腦部血液循環(huán)中有毒分子水平，減輕炎癥反應(yīng)[15-16]。此研究中，術(shù)后7 d超早期組患者血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平均較早期組顯著降低，表明高血壓腦出血患者于發(fā)病6 h內(nèi)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)，能有效減輕炎癥反應(yīng)。而本研究中兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見超早期行手術(shù)治療不會(huì)增加再出血的發(fā)生率，可能與術(shù)后及時(shí)用藥處理，加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)有關(guān)。

血清ET具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的啟動(dòng)作用，其水平升高代表高血壓腦出血患者血管收縮劇烈，無(wú)法正常止血，會(huì)導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展；VEGF具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及血管形成的作用，其水平升高代表患者機(jī)體內(nèi)血管的修復(fù)與新生；Ang-1屬于分泌型生長(zhǎng)因子，可維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性，正常情況下水平極低，但高血壓腦出血患者在發(fā)生腦缺血時(shí)會(huì)大量分泌[17-18]。發(fā)病6 h后再進(jìn)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)會(huì)導(dǎo)致血腫腔持續(xù)存在，血腫會(huì)對(duì)腦組織造成持續(xù)壓迫，并加重局部腦細(xì)胞損傷；而發(fā)病6 h內(nèi)行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療，可減少血腫對(duì)腦組織的直接傷害，避免血腫擴(kuò)大，快速恢復(fù)腦組織灌注，縮小腦實(shí)質(zhì)受損范圍，保護(hù)腦部重要血管，可改善血液循環(huán)，有效恢復(fù)血管內(nèi)皮功能[19-20]。此研究中，術(shù)后7 d超早期組患者血清Ang-1、ET水平均較早期組顯著降低，VEGF水平較早期組顯著升高，表明高血壓腦出血患者于超早期行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)，可對(duì)患者腦組織缺血狀態(tài)起到改善作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。

綜上，與早期行小骨窗微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療相比，超早期行手術(shù)治療可縮短高血壓腦出血患者住院時(shí)間和離床活動(dòng)時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，且安全性良好，值得臨床推廣與應(yīng)用。