周茂發(fā)

(五華縣中醫(yī)醫(yī)院，廣東 梅州 514400)

0 引言

肝硬化(liver cirrhosis)是一種常見(jiàn)的肝臟彌漫性、纖維性、進(jìn)行性病變，其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與血吸蟲(chóng)病、病毒性肝炎、酒精等因素密切相關(guān)，患者多早期無(wú)明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展，可引起肝功能障礙、門靜脈高壓，造成上消化道出血。有研究指出，在上消化道出血病例中，肝硬化門靜脈高壓引起的出血占比約為25%，其起病較急，病情兇險(xiǎn)，變化較快，具有較高的致死率[1]。若能夠及時(shí)給予患者內(nèi)科保守治療、內(nèi)鏡治療，大部分患者均能夠有效止血，對(duì)于未能止血的患者，需要介入治療或手術(shù)治療。凝血酶是治療消化道出血常用的生物活性蛋白，可發(fā)揮促凝級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用[2]。奧曲肽為生長(zhǎng)抑素類似物，與生長(zhǎng)抑素相比，其半衰期更長(zhǎng)，止血效果更佳[3]。因此，本文將對(duì)肝硬化合并上消化道出血患者聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽及凝血酶治療，并分析其治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年10月，在我院治療的50例合并上消化道出血的肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《肝硬化診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)》確診為肝硬化，經(jīng)內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查明確有上消化道出血；(3)患者和家屬簽訂同意書(shū)。本次研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液系統(tǒng)疾病患者；(2)肝腎功能不全患者；(3)對(duì)本研究藥物過(guò)敏患者；(4)食管狹窄、食管炎患者；(5)合并消化系統(tǒng)腫瘤患者等。采取隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為兩組。觀察組25例，男/女為14/11例，年齡32~78歲，平均(57.34±6.92)歲；Child病情分級(jí)：A 級(jí)8例，B級(jí)11例，C 級(jí)6例；出血程度：輕度8例，中度12例，重度5例；合并癥：高血壓4例，糖尿病3例，腹水1例，肝性腦病1例。對(duì)照組25例，男/女為12/13例，年齡31~77歲，平均(57.72±6.26)歲；Child病情分級(jí)：A 級(jí)10例，B級(jí)12例，C 級(jí)3例；出血程度：輕度8例，中度13例，重度4例；合并癥：高血壓3例，糖尿病2例，腹水2例，肝性腦病1例。兩組患者上述資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)治療，包括抗休克干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)平衡等。同時(shí)，對(duì)照組患者應(yīng)用凝血酶(湖北潛龍藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020044)治療，劑量0.25 mg，緩慢靜脈注射，隨后靜脈滴注0.25mg/h，當(dāng)出血控制后，繼續(xù)給藥48~72h，防止再次出血。經(jīng)胃管灌注凝血酶 10U/mL，1次/4h，治療3d。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽(成都圣諾生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153160)治療，劑量0.1 mg，靜脈注射，靜脈滴注25g/h，當(dāng)出血控制(12~14h)后，繼續(xù)給藥2~3d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

(1)療效判定：用藥24h 后，臨床癥狀及體征基本消失，生命體征平穩(wěn)，紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白基本穩(wěn)定，48h潛血試驗(yàn)呈陰性，大便轉(zhuǎn)黃；有效：用藥48h 后，臨床癥狀及體征明顯改善，生命體征平穩(wěn)，72h潛血試驗(yàn)呈陰性；無(wú)效：用藥48h癥狀及體征仍無(wú)明顯改善，生命體征仍不穩(wěn)定。根據(jù)前兩項(xiàng)合計(jì)計(jì)算總有效率。(2)對(duì)比兩組患者的止血時(shí)間、輸血量、住院時(shí)間。(3)檢測(cè)兩組患者的肝功能指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)。(4)檢測(cè)兩組患者的門靜脈、脾靜脈血流量。(5)對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)情況及再出血率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)利用SPSS 22.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以(%)、(±s)表示，采取χ2、t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

觀察組患者的總有效率為96.00%，對(duì)照組為76.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 止血及恢復(fù)情況對(duì)比

與對(duì)照組對(duì)比，觀察組患者止血時(shí)間更短，輸血量更低，住院時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者止血及恢復(fù)情況對(duì)比(±s)

表2 兩組患者止血及恢復(fù)情況對(duì)比(±s)

組別 例數(shù) 止血時(shí)間(h) 輸血量(mL) 住院時(shí)間(d)觀察組 25 18.22±2.92 211.21±34.36 4.20±1.10對(duì)照組 25 23.08±3.04 396.67±37.67 7.02±1.82 t-- 5.765 18.187 6.630 P-- <0.05 <0.05 <0.05

2.3 肝功能指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組患者ALT、AST、TBil水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的ALT、AST、TBil水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比(n=25，±s)

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比(n=25，±s)

組別 ALT(U/L) AST(U/L) TBil(μmol/L)治療前 治療后3d 治療前 治療后3d 治療前 治療后3d觀察組 122.72±21.23 41.27±7.06 90.89±13.23 36.56±5.45 97.72±14.24 30.32±5.46對(duì)照組 126.25±18.78 72.67±8.20 91.27±12.77 54.44±6.20 98.02±12.68 50.42±6.07 t 0.632 14.509 0.103 10.830 0.079 12.310 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 門靜脈、脾靜脈血流量比較

治療前，兩組患者門靜脈、脾靜脈的血流量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3d，觀察組患者門靜脈、脾靜脈的血流量均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者門靜脈、脾靜脈血流量比較(±s，mL/ min)

表4 兩組患者門靜脈、脾靜脈血流量比較(±s，mL/ min)

組別 門靜脈 脾靜脈治療前 治療后3d 治療前 治療后3d觀察組(n=25) 380.78±54.39 277.72±24.34 768.29±56.39 540.29±34.20對(duì)照組(n=25) 382.48±48.67 308.78±20.22 770.92±48.68 595.95±36.78 t 0.116 4.908 0.177 5.541 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.5 不良反應(yīng)情況及再出血率對(duì)比

觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐2例，血壓異常2例，腹部痙攣1例，發(fā)生率為20.00%；對(duì)照組患者發(fā)生惡心3例，腹痛1例，血壓異常1例，胸悶1例，發(fā)生率為24.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.12，P>0.05)。觀察組患者再出血率為4.00%(1/25)，對(duì)照組患者為28.00%(7/25)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.36，P<0.05)。

3 討論

上消化道出血是一種常見(jiàn)的也是較危急的肝硬化并發(fā)癥，例如病毒性肝炎、酒精性肝炎等，近年來(lái)其發(fā)生率呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，不僅給患者及家庭帶來(lái)極大問(wèn)題，同時(shí)也成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題?；颊甙l(fā)生肝硬化后，一旦發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂，則會(huì)引起上消化道出血，表現(xiàn)為黑便、嘔血等癥狀，且大量出血可能導(dǎo)致肝臟衰竭加重，并形成惡性循環(huán)，引起肝性腦病，威脅患者生命。在臨床治療方面，目前主要采取藥物治療方案，其目的在于第一時(shí)間給予有效止血，但如何選取恰當(dāng)?shù)闹委熕幬锸桥R床上關(guān)注的重點(diǎn)。

凝血酶是一種凝血酶無(wú)菌凍干品，由牛血/豬血中提取凝血酶原制成，可發(fā)揮促凝級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用，常用于術(shù)中不易結(jié)扎的小血管止血、上消化道出血治療。研究發(fā)現(xiàn)，在凝血過(guò)程中，凝血酶主要作用于第3階段，能夠激活相關(guān)凝血因子，分解出血部位纖維蛋白原，使其向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，形成網(wǎng)狀交聯(lián)多聚體凝塊[4]。當(dāng)網(wǎng)狀交聯(lián)多聚體凝塊形成后，可附著于出血部位，并促使血液成分沉積、凝固，從而達(dá)到止血目的。同時(shí)，凝血酶能夠促使血液形成血塊，可在止血的同時(shí)隔離胃酸，阻止胃酸侵蝕，促進(jìn)黏膜修復(fù)[5]。但凝血酶只能直接接觸創(chuàng)面發(fā)揮作用，在胃管灌注時(shí)可能因嘔吐、血流沖擊、消化道酸堿度等影響，削弱其治療效果，因此建議聯(lián)合其他藥物治療[6-7]。

奧曲肽是一種半衰期較長(zhǎng)的天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類似物，為人工合成環(huán)狀十四氨基酸肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看與天然抑素基本一致，但與天然抑素相比，其半衰期約是其30倍[8]。使用奧曲肽后，可改善肝臟代謝，降低肝臟血液流量及門靜脈壓力，改善肝硬化門靜脈高壓引起的出血。但使用奧曲肽后，還能夠?qū)ξ覆?、十二指腸黏膜的血流量進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到止血效果。同時(shí)，與生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽具有較強(qiáng)的抑酸作用，可減輕出血部位血管侵蝕，抑制血管損害破裂，阻止破裂口處血凝塊脫落，因此更具治療優(yōu)勢(shì)[9-10]。使用奧曲肽后，可抑制胃酸分泌，抑制胃蛋白酶活力、胃腸動(dòng)力。此外，作為一種生長(zhǎng)抑素類藥物，奧曲肽能夠調(diào)整細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能，改善肝細(xì)胞功能，促進(jìn)自由基清除，從而達(dá)到肝細(xì)胞保護(hù)、抗氧化損傷目的[11-12]。但在臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)單用奧曲肽雖然也能夠取得較好的效果，但起效時(shí)間較慢，因此建議與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。以往有研究顯示，對(duì)上消化道出血患者聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽、凝血酶治療的總有效率可達(dá)到92.00%，明顯高于單用奧曲肽的68.00%，且患者ALB、ALT、TBil的改善幅度更大。

在本次研究中，觀察組患者的總有效率為96.00%，對(duì)照組為76.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組對(duì)比，觀察組患者止血時(shí)間更短，輸血量更低，住院時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者的ALT、AST、TBil水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后3d，觀察組患者門靜脈、脾靜脈的血流量均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，可見(jiàn)與單用凝血酶相比，聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽能夠提高治療效果。將凝血酶與奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用后，可從不同機(jī)制發(fā)揮止血作用，且凝血酶起效快速，給藥方便，與奧曲肽可相互彌補(bǔ)，從而達(dá)到提高止血效率，改善肝部功能，提高治療效果的效果。同時(shí)，從安全性上看，觀察組患者不良反應(yīng)率為20.00%，對(duì)照組為24.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者再出血率為4.00%，對(duì)照組為28.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可見(jiàn)與單用凝血酶相比，聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽能夠安全性良好，且能夠降低再出血率。以往有研究顯示，聯(lián)用凝血酶的再出血率為4.00%，明顯低于單用奧曲肽的32.00%，與本次研究結(jié)果基本相符。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽及凝血酶治療能夠提高臨床療效，縮短止血時(shí)間，改善患者肝功能，減少再出血發(fā)生，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。